HERPESVIRUS

  1. CONTEXTUALIZACIÓN E INTRODUCCIÓN
  2. ESTRUCTURA
  3. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN
  4. HERPES SIMPLEX VIRUS
  5. INFECCION ACTIVA Y LATENCIA
  6. OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA HERPESVIRIDAE
  7. BIBLIOGRAFÍA

 

 Nota: Haciendo un clic en las palabras marcadas visualizaras las figuras correspondientes

 

1. CONTEXTUALIZACIÓN E INTRODUCCIÓN

El nombre de esta familia viral viene del griego "Herpein" (algo así como deslizarse, aludiendo a su capacidad de pasar de infección crónica a latente y de aquí a recurrente). La prueba científica del paso de infección aguda a crónica se obtuvo en 1950 por Burnet y Buddingh.

Esta familia está ampliamente distribuida en la naturaleza. Prácticamente, todas las especies animales han adaptado algún virus de esta familia. De los más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, 8 (probablemente pronto serán 9) se han encontrado en humanos:

HSV-1 y 2; Varicela; Epstein-Barr; Citomegalovirus, HHV6, 7 y 8.

           

 

2. ESTRUCTURA

Por definición, todos los miembros de la familia Herpesviridae se basan en la arquitectura del virión: Un core con DNA de doble cadena lineal; Cápsida de unos 100-110 nm de diámetro con 162 capsómeros; un material amorfo que rodea la cápsida denominado Tegumento y una Envuelta lipídica con glicoproteínas virales en la superficie. El virión puede tener hasta 35 proteínas, conteniendo incluso enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos, síntesis de DNA y procesamiento proteico. Su tamaño va desde los 120 a los 300 nm. Esta variación depende, en parte, del grosor del tegumento y del estado de la envuelta, pudiendo variar de unos herpesvirus a otros o, incluso, dentro de la misma especie.

La estructura del virión consta de:

·         DNA: El material genético de los herpesvirus consiste en una cadena doble de DNA lineal, pero que se circulariza inmediatamente tras ser liberado de la cápsida en el núcleo de la célula infectada. El DNA tiene un tamaño aproximado entre 120 y 230 kbp, dependiendo de las secuencias repetitivas internas y terminales que pueda tener el virión.

·         CORE: Contiene el DNA viral que en algunos casos está asociado a una estructura proteínica.

·         CAPSIDA: Es una de las estructuras características de todos los herpesvirus: unos 100 nm de diámetro y 162 capsómeros, tanto pentaméricos como hexámeros, normalmente constituida a partir de 6 proteínas.

·         TEGUMENTO: Este término lo introdujo Roizman y Furlong para describir la estructura entre la cápsida y la envuelta. Aparece como fibrosa en tinción negativa.

·         ENVUELTA: Es una estructura con apariencia típica trilaminar, pues proviene de membranas celulares parcialmente modificadas. Por lo tanto, la envuelta contiene lípidos y numerosas espículas formadas por proteínas (glicoproteínas) virales de unos 8 nm de tamaño. El número de glicoproteínas diferentes varía. Por ejemplo, HSV-1 contiene por lo menos 11 diferentes.

Entre las características biológicas de todos los herpesvirus caben destacar:

1.      Todos los herpesvirus codifican para un gran número de enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (timidina quinasa, sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa), síntesis del DNA (DNA polimerasa, helicasa, primasa) y procesamiento de proteínas ( proteina quinasa, etc.).

2.      La síntesis del DNA y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo.

3.      La producción de la progenie viral va siempre acompañada de la destrucción celular. Las dianas de infección pueden variar enormemente. Mientras unos infectan neuronas, otros pueden infectar linfocitos u otros tipos celulares distintos.

4.      Estos virus son capaces, tras una infección aguda, de producir latencia en el huésped infectado, durante la cual, solo un muy pequeño número de tránscritos virales son producidos.

 

 

3. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN

            El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha clasificado a los herpesvirus en 3 subfamilias, basándose en sus propiedades biológicas: Alfa, beta y gammaherpesvirinae.

·         ALFAVIRUS: Tienen un rango variable de posibles huéspedes, ciclo reproductivo relativamente corto, crecimiento fácil en cultivo, eficiente destrucción celular y alta capacidad para establecer latencia principalmente en ganglios sensoriales. Existen 2 géneros: Simplexvirus (HSV-1 y 2, entre otros), y Varicellovirus (VZV, pseudorabia y herpes equino 1).

·         BETAVIRUS: Tienen un rango de huésped muy estrecho. El ciclo reproductivo es lento y crecen muy lentamente en cultivos. La célula infectada puede aumentar mucho de tamaño (citomegalia). El virus puede permanecer en latencia en glándulas secretoras, células linfoides, riñón y otros tejidos. Existen 2 géneros: Cytomegalovirus (HCMV) y Muromegalovirus (citomegalovirus murino).

·         GAMMAVIRUS: In vitro, todos los miembros de este grupo replican en células linfoblásticas, aunque en algunos casos pueden lisar células fibroblásticas o epiteliales. Existen virus específicos de linfocitos T y B. Se suele inducir la fase de latencia. Existen 2 géneros: Lymphocryptovirus (EBV) y el Rhadinovirus (herpesvirus saimiri)

 

 

4. HERPES SIMPLEX VIRUS

HSV fue el primero de los herpesvirus humanos en ser descubierto y estudiado. Tiene la particularidad de infectar a un gran número de huéspedes, permanecer latente durante toda la vida y reactivarse periódicamente ante causas no del todo claras.

La estructura del virión la forman 4 elementos:

a.       El core, opaco a los electrones.

b.      Una cápsida icosaédrica alrededor del core.

c.       Un tegumento alrededor de la cápsida.

d.      Una membrana externa con espículas en su superficie.

4.1. Polipéptidos del virión

Se estima que el virión contiene unos 30 polipéptidos denominados VP y con un número de serie (1-30). Todas estas proteínas pertenecen al virus y ninguna proviene de la célula infectada. De entre todas estas proteínas, al menos un tercio están en la superficie del virión, accesibles a anticuerpos, y por lo menos 10 están glicosiladas: gB (VP7 y VP8.5), gC (VP8), gD (VP17 y VP18), gE (VP12.3 y VP12.6), gG, gH, gI, gK, gL y gM. También podemos observar un buen número de proteínas de membrana no glicosiladas (UL24, 20 y 34…).

4.2 DNA viral

Aunque el genoma del virión es de doble cadena lineal, nada más penetrar en el núcleo y sin síntesis previa de proteínas, este DNA circulariza. Este genoma consta aproximadamente de 150 kbp, con un contenido de G+C de 68% (HSV-1), organizado en dos componentes: L (long) y S (short). Cada uno de ellos consta de secuencias únicas (UL y US), no repetidas, flanqueadas por repeticiones invertidas y denominadas ab y b’a’ (para L) y a’c’ y ca (para S). Estas regiones repetidas permiten reorganizaciones de las regiones únicas del genoma. También, dependiendo del número de repeticiones, el tamaño del genoma puede variar dentro de un mismo tipo viral hasta en 10 kbp. Por último decir que el correcto empaquetamiento del DNA en la cápsida está garantizado por la neutralización de las cargas del DNA con espermina y espermidina, dos poliaminas sintetizadas por la célula.

4.3 Ciclo viral

4.3.1 Entrada

Consiste en 2 eventos principales independiente de pH: Unión a la superficie celular y fusión con la membrana plasmática. Inicialmente, gB y gC se unen a un residuo de heparán sulfato (proteoglicano de la superficie celular). Al parecer, gD juega también un papel en este paso. Posteriormente se produce la fusión de la envuelta viral con la membrana plasmática de la célula, implicándose las glicoproteínas gB, gD, gH y gL (la gI y gE estarían implicadas en un posterior paso del virus desde una célula infectada a otra…). Actualmente se conocen hasta 3 tipos diferentes de receptores celulares para HSV: uno perteneciente a la familia del TNF (tumor necrosis factor) denominado HveA (herpesvirus entry mediator A) y dos moléculas denominadas HveB y C, o más recientemente PRR1 y PRR2 (poliovirus receptor related protein, ya que están relacionadas con el receptor celular de poliovirus).

4.3.1.1 Proteínas del virión importantes en la infección

Obviamente, además de las glicoproteínas implicadas en la entrada, hay otros componentes del virion implicados en el desarrollo de la infección: vhs (UL41), que está implicado en la inducción de la inhibición de la síntesis de proteínas del huésped (shut off), destruyendo la mayoría de los mRNA mensajeros para permitir a HSV hacerse totalmente cargo de la maquinaria de síntesis de proteínas y aumentar la eficiencia en la producción de virus. Para impedir la degradación de los mRNA virales, VP16 podría unirse a vhs a tiempos tardíos de infección, cuando ya se hayan eliminado los mRNA celulares. La VP16, además, actua en trans para inducir los genes alfa. Otra proteína importante es la proteína quinasa UL13, con función no del todo conocida, pero cuya ausencia bloquea la infección.

4.3.2 Liberación del DNA viral

Una vez en la célula, la cápsida atraviesa los poros nucleares y libera el DNA en el nucleoplasma. Probablemente, el citoesqueleto celular colabora con el transporte al núcleo.

4.3.3 Organización de la expresión génica viral

Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (alfa), tempranos (beta) y tardíos (gamma):

4.3.3.1 Alfa

HSV-1 codifica para 5 genes IE (inmediatamente tempranos) que producen 5 proteínas denominadas ICP (Infected Cell Protein): 0, 4, 22, 27 y 47. Mapean cerca de los extremos de los componentes L y S. Suelen codificar para proteínas reguladoras e implicadas en la transcripción del resto de los bloques genéticos (beta y gamma). Entre estas proteínas, la ICP4 y 27 se necesitan para la replicación viral en la célula infectada, así como la ICP0. La ICP47 está implicada en inhibir la presentación de los antígenos víricos por el complejo mayor de histocompatibilidad (escape inmunológico). La proteína del tegumento viral VP16 está implicada en la transactivación inicial de estos genes IE.

4.3.3.2 Beta y Gamma

Suelen encontrarse en las secuencias únicas tanto de L como de S. Entre los mensajeros Beta se encuentran la polimerasa viral y la timidina quinasa (UL23), así como algunas proteínas estructurales menores. Los genes Gamma codifican para las glicoproteínas de la envuelta, proteínas de la cápsida, tegumento (VP16), la vhs y la proteasa viral (VP22).

 

4.3.4 Replicación viral

El hecho de que se necesiten proteínas celulares para la replicación convierte a los herpesvirus en virus nucleares. Una característica de estos virus es el enorme número de enzimas involucradas en la síntesis de su DNA, donde todavía existen muchos detalles por descubrir.

            En células infectadas, se detecta síntesis de DNA a las 3 horas postinfección, la cual continúa durante otras 12 horas. Esta síntesis se realiza en el núcleo celular. Sólo un porcentaje pequeño de las cadenas de DNA del input es replicado. Para ello, el DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. En el genoma de HSV existen 3 orígenes de replicación, uno oriL y dos oriS. Uno de ellos podría estar implicado en la replicación del genoma de herpes durante la fase de latencia por parte la DNA polimerasa celular. Con este mecanismo de replicación, se forman grandes concatémeros, los cuales son cortados para la encapsidación. Solo alrededor del 25% del DNA/proteínas sintetizados acabarán formando viriones. El resto se acumula dentro de la célula.

4.3.5 Ensamblaje de la cápsida

El ensamblaje se produce en el núcleo. Tampoco se conoce muy bien todo el proceso. El DNA viral se empaqueta en una cápsida preformada que contiene la proteasa viral. Para el ensamblaje se necesita la colaboración de un gran número de proteínas no capsídicas. Al empaquetar el DNA, éste sufre un proceso por el cual vuelve a ser lineal.

4.3.6 Envuelta

La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear y antes de pasar al espacio perinuclear, el virion adquiere la envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. Se supone que de aquí el virus pasa al retículo endoplásmico, adquiriendo, de nuevo, la membrana. El proceso siguiente tampoco se conoce del todo. Unos autores apuntan a que el virión pasa al citoplasma atravesando, desde aquí, la membrana plasmática. Otros proponen que el virus maduro pasa al aparato de Golgi y de aquí sale como si se tratara de una proteína que se secreta.

 

 

5. INFECCION ACTIVA Y LATENCIA

HSV puede actuar como patógeno humano, con un ciclo lítico rápido y con la capacidad de invadir neuronas sensoriales. En este sistema se produce una restricción de la expresión del genoma viral y un establecimiento de latencia. Estos periodos de latencia pueden alternar con reactivación viral (por causas no del todo claras). En estos momentos, el virus puede ser transportado a través del axón hasta la periferia, produciendo una infección lítica de las células epiteliales (las famosas lesiones labiales o nasales…).

5.1 Patogénesis

            La infección primaria ocurre a través de alguna pequeña herida en el epitelio nasal o bucal, a través de los ojos o de los genitales (sobre todo para HSV-2). También podría penetrar a través de una herida en la piel. Por su distribución universal, la mayoría de los niños entre 1-2 años han sido ya infectados. Inicialmente, esta infección es asintomática, aunque podrían producirse algunas lesiones vesiculares menores y locales.

            De la infección primaria, el virus puede acabar penetrando en las terminales nerviosas sensoriales periféricas para, mediante transporte retrógrado a través del axón, llegar a los ganglios sensoriales e infectar el Sistema Nervioso Central (SNC). En este sistema, se establece una infección latente donde la expresión proteica viral desaparece y solo se detecta un producto de transcripción denominado LAT (latency associated transcripts), que no codifica para proteína alguna conocida, pero queda más o menos clara su participación en el control de la latencia. Durante este periodo, el DNA viral se mantiene como episoma (NO SE INTEGRA EN EL GENOMA CELULAR). Con la inducción de latencia, el virus podría escapar más fácilmente de la vigilancia inmune.

            Aunque no está del todo claro el proceso que induce la reactivación viral, se sabe que el estrés, UV, hormonas, traumatismos físicos o emocionales pueden provocar esta reactivación vírica. En estos momentos, el virus puede viajar anterógradamente hasta la periferia produciendo la recurrencia labial, nasal, etc. Normalmente, la recurrencia es autolimitante y desaparece espontáneamente, pero en otros casos se puede llegar a producir keratitis herpética que puede acabar en ceguera (es una de las causas más comunes de la ceguera en adultos). En algunos casos, la infección del SNC puede ser muy agresiva llegando incluso a causar encefalitis y muerte. Aunque no hay vacunas eficaces contra los herpesvirus, los tratamientos con drogas (principalmente aciclovir, análogo de nucleósido) suelen ser muy efectivos.

 

 

6. OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA HERPESVIRIDAE

6.1 Varicella Zoster (VZV)

Producen dos síndromes clínicos:

·         Varicella: más del 90% de los niños menores de 5 años. Se adquiere por via respiratoria o conjuntiva. Su multiplicación y distribución a través de la sangre produce daños en las mucosas y piel, produciendo vesículas llenas con altos títulos de virus infeccioso. Normalmente no hay mayores complicaciones y tras unos días, desaparecen los síntomas.

·         Zoster: Después de la infección primaria vista anteriormente, no se tiene muy claro si se trata de un virus persistente o latente en los ganglios sensoriales, pero la reactivación, muchos años después, produce daños dermatológicos considerables, con complicaciones cuando están afectados los nervios craneales, llegando a producir ceguera. Se trata con aciclovir.

6.2 Citomegalovirus humano (HCMV)

Contiene el genoma mayor de la familia: unos 240 kbp. La cinética de infección y replicación del virus es muy lenta (de 7-14 días, frente a 24-48 horas para HSV). Se conoce toda su secuencia genética y tiene genes con gran homología con genes celulares (posiblemente los adquirió de ella durante la evolución). Prácticamente toda la población mundial es seropositiva para este virus, cuya infección es asintomática. El virus se suele adquirir en la pubertad por vía oral/respiratoria. Solo se conocen problemas por infecciones con este virus en dos casos (que se pueden tratar con Ganciclovir):

·         En inmunosuprimidos (uno de los virus más frecuentes en SIDA), infectando gran número de órganos y pudiendo ser fatal.

·         En infecciones de la madre durante el embarazo, llegando a producir anormalidades congénitas.

6.3 Epstein-Barr (EBV)

Tienen un algo tropismo por los linfocitos B, aunque normalmente no originan infecciones productivas aunque en ocasiones sí pueden infectar células epiteliales productivamente. Más del 90% de la población humana puede infectarse a lo largo de la vida. Aunque la infección suele ser asintomática, se conoce la relación entre EBV y algunos procesos de oncogénesis (linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo).

6.4 HHV-6

Tiene el mismo tropismo que el virus del SIDA (células CD4+). Puede presentar síntomas en infecciones en niños, aunque no suele causar mayores problemas. En raras ocasiones, en adultos, puede producir mononucleosis y hepatitis.

6.5 HHV-7

El primer aislado data de 1990. Es bastante similar al 6. No se tiene constancia de su implicación en enfermedades en humanos, pero podría ser un cofactor para infecciones con HHV-6.

6.6 HHV-8

Se secuenció de pacientes con SIDA y sarcomas de Kaposi, estando actualmente bastante clara su implicación en dicho cáncer.

 

 

 

7. BIBLIOGRAFÍA

·         Virology (Fields). Bernard N. Fields, David M. Knipe, Peter M. Howley. 3ª Edición. Lippincott-Raven Publishers.

·         http://www.tulane.edu/%7edmsander/WWW/335/Herpesviruses.html

·         http://www.tulane.edu/%7edmsander/WWW/335/BS335.html

·         http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/

·         http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/movieindex.html

 

 

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