Tema 30. La respuesta inmune. Hipótesis de la selección clonal. Procesamiento de antígeno. Respuesta inmune: Innata y Adaptativa  humoral y celular. Cooperación celular. Células T cooperadoras (Th): tipos Th1, Th2. Citotoxicidad. Regulación de la respuesta inmune. Memoria y tolerancia inmunológicas. Conceptos de desregulación de la respuesta inmune.

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Hipótesis de la selección clonal

-         A. Dogma fundamental del sistema inmune (que ya no se considera ni una teoría ni hipótesis) que sostiene que cada individuo posee numerosos linfocitos de origen clonal.

-         B. Cada clon se ha originado de un precursor único y es capaz de reconocer y de responder a un determinante antigénico específico.

-         C. Cuando un antígeno entra en el organismo, selecciona un clon preexistente específico y lo activa.

-         Esta idea fue sugerida por primera vez por Niels Jerne en 1955 y claramente enunciada por Macfarlane Burnet en el 57.

-         Esta hipótesis se desarrolló para explicar cómo podía responder el sistema inmune a un gran número de Ag diversos.

-         El desarrollo de clones de linfocitos específicos para un Ag ocurre antes e independientemente de la exposición al antígeno.

-         Todas las células constituyentes de un clon expresan receptores antigénicos idénticos, pero distintos de los que expresan otro clon.

-         Como ya se ha indicado, se estima entre 109 y 1011 el número de opciones distintas existentes para el receptor del Ag.

-         Los Ag extraños interaccionan con un clon preexistente e inducen su activación y proliferación.

 

Procesamiento del Ag

-         Como ya se ha comentado, Para el reconocimiento del Ag por parte de las células T, éste tiene que ser procesado y presentado dentro del contexto del MHC.

-         El Ag será reconocido por el TCR. Si está en el contexto del MHC-II (célula APC), será un linfocito CD4, mientras que en el contexto del MHC-I, suele ser un linfocito CTL el que lo reconocerá.

 

-         Para la presentación por el MHC-I:

o      Una proteína que se ha sintetizado en el interior celular (tras la infección por un virus, por ejemplo) es degradada en un Proteasoma.

o      Mediada por las proteínas Tap, los péptidos resultantes de la digestión entran en el Retículo Endoplásmico para unirse al MHC-I ya formado con la cadena a y la b2-microglobulina.

o      Este complejo alcanza la superficie celular a través del Golgi.

-         Para la presentación por el MHC-II:

o      Proteínas externas entran en la célula por fagocitosis.

o      Mediante la fusión de una vesícula procedente del Golgi con la molécula del MHC-II bloqueada con la Cadena invariante, para evitar unión de otros péptidos al complejo, y el endosoma con la digestión del Ag, se reemplazará la cadena invariante por el péptido a ser presentado en la superficie celular.

 

Respuesta inmune: Innata y Adaptativa  humoral y celular

-         El sistema inmune es un conjunto coordinado de células y moléculas especializadas en la eliminación de patógenos.

-         Los epitelios actúan al mismo tiempo como barreras físicas y funcionales frente a la infección, produciendo, además, agentes antimicrobianos naturales.

-         La mayoría de los patógenos no logran atravesar la piel, mucosas o el resto de las barreras físicas y químicas.

-         En el caso de que sí lo hagan, se pondrá en marcha las respuestas inmunitarias, siendo la Innata la que actuará en primer lugar:

-         Inmunidad Innata:

-         La respuesta innata está especialmente diseñada para reaccionar frente a los microorganismos y sus productos.

-         Los fagocitos, macrófagos y neutrófilos principalmente, constituyen la primera línea de defensa innata celular. Internalizan y destruyen a los microorganismos con sustancias microbicidas.

-         Los macrófagos, además, producen y secretan citoquinas que estimulan la inflamación y las respuestas mediadas por linfocitos.

-         La inflamación es una reacción compleja del sistema inmune innato en los tejidos vascularizados que consiste en el reclutamiento y activación de leucocitos y de proteínas plasmáticas en un sitio de infección, exposición a toxinas o lesión celular. Aunque tiene una función protectora, también puede causar lesión tisular y enfermedad.

-         Las células NK destruyen células infectadas por virus y producen IFNg (activador de macrófagos).

-         Las proteínas del sistema del Complemento constituyen una de las primeras líneas de defensa innata proteica que se pueden activar frente al microorganismo, lisándolo y favoreciendo su opsonización para la fagocitosis.

-         Los monocitos/macrófagos juegan un papel crucial en la activación de la respuesta inmune, tanto innata como adaptativa. Producen gran cantidad de moléculas reguladoras de la respuesta inmune: TNFa, IL-1, 6, 8, 12, IFNa ó proteínas del complemento.

-         Cuando los macrófagos se activan durante la respuesta inmune, pueden producir también radicales de oxígeno y óxido nítrico con alto poder antibacteriano. También se potencia la presentación de Ag, la fagocitosis y la expresión de receptores para Ig (opsonización).

-         Finalmente, la respuesta innata estimula la inmunidad adaptativa subsiguiente.

-         Inducción de la respuesta adaptativa:

-         La respuesta inmune adaptativa empieza normalmente con el reconocimiento de péptidos presentados a los linfocitos T cooperadores (Th) maduras por células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas o linfocitos B) en los tejidos linfoides secundarios o periféricos (ganglios linfáticos, bazo y sistemas inmunitarios cutáneo y mucoso).

-         Los Ag proteicos también son reconocidos por linfocitos B en los folículos de los órganos linfoides periféricos. Los polisacáridos y otros Ag no proteicos son atrapados en los órganos linfoides y reconocidos por linfocitos B, pero no pro células T.

-         Los linfocitos B inician la producción de Ac normalmente tras ser activados por linfocitos Th (aunque existe un tipo de respuesta T-independiente).

-         En general, no toda la respuesta inmune tiene que activarse en todos los casos. El tipo de patógeno condiciona el tipo de respuesta específica. Ej: Parásitos intracelulares pueden activar preferentemente la respuesta celular, mientras que bacterias o agentes extracelulares, la humoral…

-         La respuesta innata activa a las APC para que expresen coestimuladores y secreten citoquinas que estimulan la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T.

-         Los principales coestimuladores para las células T son las moléculas B7 (CD80 y CD86) expresadas por las APC profesionales.

-         La activación de la respuesta adaptativa necesita siempre 2 SEÑALES para que sea específica y evitar que los linfocitos T (o B) queden inactivados o mueran por apoptosis:

-         El Ag es la primera señal siempre. En el caso de las células T, éste tiene que ser presentado en el contexto del MHC.

-         Las moléculas producidas durante la respuesta de inmunidad innata son la segunda señal, y actúan en colaboración para activar linfocitos específicos para el antígeno.

-         Además de estas moléculas, existen, como ya se ha indicado, otras moléculas accesorias que permiten una mayor fijación de los linfocitos a las APC.

-         La unión del TCR al Ag, así como el acoplamiento con los coestimuladores producen la activación de diferentes enzimas citosólicas que, a su vez, activan factores de transcripción que inducen la transcripción de diversos genes. Los productos de estos genes son, entre otros, citoquinas, receptores de citoquinas, moléculas efectoras y proteínas implicadas en el ciclo celular.

-         El resultado neto de la activación de los linfocitos es la generación de células efectoras y de memoria.

-         Las células T efectoras salen de los órganos linfoides periféricos, entran en la circulación y localizan al Ag en cualquier sitio.

-         Los linfocitos B efectores permanecen en los órganos linfoides o migran a la médula ósea. Sus productos, los Anticuerpos, entran en la circulación y espacios extravasculares y se unen al Ag en cualquier sitio.

-         Cuando desaparece el estímulo, los linfocitos activados pueden morir por apoptosis al ser privados de señales de supervivencia. Así se mantiene la homeostasis restableciéndose el estado de reposo.

-         El reconocer un Ag propio, en ausencia de la segunda señal, induce una anergia funcional en los linfocitos, originando tolerancia a lo propio.

-         Como ya se ha indicado, dentro de la inmunidad adaptativa hay que distinguir entre Inmunidad celular e Inmunidad humoral:

-         I. Celular:  Es el mecanismo de defensa frente a microorganismos que infectan cualquier tipo celular (incluso fagocitos, en algunos casos...). Está mediada por las células T. Hay dos tipos de respuesta inmune celular:

-         Por una parte, células CD4 ó CD8 reconocen al Ag peptídico ingerido por macrófagos. Las células T expresan el ligando de CD40 (CD154) que se une a la molécula CD40 de los macrófagos que acaban siendo activados y destruyen al microorganismo fagocitado.

-         Por otra parte, los linfocitos T citotóxicos ó citolíticos (CD8) destruyen células infectadas. Estos linfocitos utilizan dos mecanismos diferentes de lisis:

a)       Inducción de apoptosis en la célula a lisar (transformada, infectada…).

b)      Destrucción de la célula mediante la formación de poros en la membrana, gracias a la acción de proteínas denominadas Perforinas y Granzimas (proteasas de los gránulos).

 

-         I. Humoral: Mecanismo de defensa frente a microorganismos extracelulares y sus toxinas. Está mediada por los Ac que producen los linfocitos B. Mediante endocitosis, las células B procesan el Ag y presentan el péptido a las células T CD4 en el contexto MHC-II. Se produce la activación y diferenciación de las células B, mediante la producción de BCGF por parte de las células T (y también la unión de CD40 de los linfocitos B y la CD154 de las T), en células plasmáticas y acabarán produciendo los Ac. Una porción de estas células B pueden sufrir el cambio de clase y otras se convertirán en células de memoria. En los folículos linfoides células B sufren hipermutación somática de los genes de las Ig, que hacen que se adapten todavía con mayor afinidad al Ag. Los Ac producidos pueden tener diferentes funciones efectoras, como ya se vio (neutralizar, opsonizar, activar complemento, etc.).

-         Una célula plasmática es capaz de sintetizar más de 10 millones de moléculas de Ac por hora.

 

Células T cooperadoras (Th): tipos Th1, Th2 y Th3.

-    Como se ha indicado, los linfocitos T cooperadores juegan un papel importante tanto en respuesta humoral como celular.

-    Partiendo de un tipo de linfocito T "cooperador" neutro Th0, y dependiendo del tipo de función que va a realizar, así como de las citoquinas que sintetizan, los linfocitos CD4 se dividen en Th1 (Inmunidad celular mediante la producción de IL-2 e IFN-g) y células Th2 (respuesta humoral, sintetizando IL-4, 5, 10 y 13).

-         Actualmente se sospecha de la presencia de otro tipo de Th, los Th3, que producirían citoquinas (como el TGFb) implicadas en la regulación de la respuesta inmune (supresión).

-         Al parecer, el paso de Th0 a Th1 o Th2 depende también del tipo celular que le presenta el Ag por primera vez:

a)      Si es un macrófago pasará a Th1 mediante la señal IL-12. Respuesta frente antígenos intracelulares…

b)     Si se lo presenta un linfocito B, se produciría Th2. Respuesta humoral. También se activan las células Eosinófilas (activos contra parásitos de gran tamaño…).

-         La función principal de los Th1 es activar a los macrófagos, NK y linfocitos citotóxicos (Tc CD8+) para la eliminación de patógenos intracelulares, tanto mediante activación de la función fagocítica de macrófagos, como lisis de células infectadas…

-         Aunque ya hemos resumido el proceso de activación de linfocitos Th como primer paso del desarrollo específico de la respuesta efectora inmune, vamos a detallar los procesos moleculares implicados:

-         Siempre, la primera señal la proporciona la unión del Ag al TCR. Concretamente, interaccionan Ag-MHC y TCR. Sin olvidar la unión específica a una zona constante del CD4 o CD8 (según el linfocito a activar).

-         La segunda señal la ofrece moléculas coestimuladoras (moléculas de la superficie del APC (Ag presenting cell)) que se unen a receptores específicos en el linfocito T. Al parecer, solamente APC profesionales como fagocitos mononucleares, células B activadas, células dendríticas del bazo y ganglios, y células de Langerhans de la piel expresan niveles altos de los coestimuladores más potentes.

-         En APC en reposo (no preactivados), la expresión de coestimuladores es habitualmente baja. Todo este proceso de coestimuladores garantiza que las células efectoras sean sólo activadas en el momento y lugar preciso.

-         Aunque hay muchas moléculas que dan señales de activación e interacción entre linfocitos, una de las vías más importantes y mejor caracterizada es mediante la molécula de la superficie de células T llamadas CD28, que se une a las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresadas en el APC.

-         CD28 es una glicoproteína homodimérica unida por puentes S-S y se expresa mucho más en CD4+ que en CD8+.

-         Entre las funciones mediadas por CD28 está la de aumentar la expresión de IL-2. También se puede proteger a la célula T de apoptosis al incrementar la expresión de Bcl-xL (molécula de supervivencia).

-         En cuanto a la transmisión de las señales desde la superficie celular hasta el núcleo se conoce lo siguiente (para Th1):

-         La señal 1 activa una tirosina quinasa del citosol y una fosfolipasa para, posteriormente, activarse la Proteinquinasa C que incide en la formación de un factor de transcripción denominado AP-1. Mediante la liberación de iones de calcio acaba también activándose otro factor de transcripción de Th denominado NF-AT. NF-AT+AP1 activan la expresión de IL-2.

-         La señal 2 activa otra tirosina quinasa, que activa el factor de transcripción CD28RC que también incide en la formación de IL-2 aumentando su secreción.

-         Las células Th1 activadas secretan IL-2, como ya se ha dicho, que activan a las células Tc. Las Th1 producen también IFNg capaz de activar los macrófagos y células NK, aumentando su actividad microbicida.

-         Los linfocitos Th2 son coestimulados por la presentación del Ag y la molécula CD80 o CD86 de la superficie de los linfocitos B, liberando citoquinas y expresando CD154 que estimulan la proliferación de las células B, uniéndose CD154 a la CD40 de la superficie del linfocito.

-         Finalmente, el cambio de Th0 a Th1 o Th2 depende de las señales recibidas en el momento del reconocimiento antigénico (mecanismo no claro todavía): naturaleza del patógeno (intra o extracelular), dosis y sitio de contacto del Ag, así como citoquinas disponibles…

 

Citotoxicidad celular

-         Todos los parásitos intracelulares (virus y algunas bacterias) tienen difícil acceso al reconocimiento por Ac, por lo que se debe activar la respuesta celular.

-         La gran mayoría de los linfocitos T CD8+ funcionan eliminando células que se encuentran infectadas por patógenos intracelulares (virus, principalmente).

-         No se tiene muy claro cómo se estimulan, puesto que nada más salir del Timo no son funcionales (pre-CTL). Hay varias posibilidades:

-         La primera señal es siempre el Ag en el contexto del MHC clase I.

-         La segunda señal son citoquinas (IL-2 principalmente) que puede ser producida por células Th1 al reconocer el Ag unido a MHC-II sobre una APC. No obstante, la propia pre-CTL podría activarse reconociendo el Ag presentado por una APC en el contexto del MHC-I (junto a las molécula B7 y CD28). A esto se le llama estimulación cruzada y produce la activación del Tc ó CTL (que es lo mismo) que lo deja armado para atacar a una célula infectada o transformada...

-         Para evitar que la producción masiva de perforinas (análogas a la proteína C9 del complemento) lisen células en todas direcciones, se requiere la unión específica de algún Ag de la célula diana al complejo TCR/CD3. De esta forma se da un fenómeno denominado polarización (capping), que activa y dirige la acción hacia la célula específica.

-         Además de las perforinas, los Tc pueden segregar IFNg y TNFb que participan activamente en la activación de los fagocitos e inducción de la inflamación.

-         Una vez dado el golpe letal, la célula Tc puede alejarse del lugar en busca de una nueva diana.

-         Además de a través de las Tc, algunos patógenos intracelulares que pueden ser resistentes a la acción de fagocitos (como Mycobacterium tuberculosis), pueden ser eliminados a través de linfocitos NK activados con IFNg e IL-2.

-         Estas células NK pertenecen al sistema inmune innato puesto que la respuesta específica T y B tarda varios días en desarrollarse, mientras que las NK actúan inmediatamente. 

-         La acción de las NK (que no expresan TCR/CD3, no depende del MHC  "clásico" ni requieren las dos señales de activación descritas para los linfocitos T y B) también puede realizarse a través de perforinas.

-         Cuando una célula deja de expresar antígenos de histocompatibilidad (por ejemplo tras la infección por HSV-1), se hacen susceptibles del ataque de las NK. De hecho, existen unas moléculas específicas del MHC (HLA-G, por ejemplo) que podrían estar implicadas en la inhibición local de las NK para que no pudieran atacar células del embrión durante el embarazo (el embrión expresa MHC irreconocible por las Tc…).

 

Regulación de la respuesta inmune

-         Como ya se ha comentado, la respuesta inmune específica tiene mecanismos de regulación intrínsecos muy importantes: polarización efectora, necesidad de 2 señales para la activación, así como un sin fin de citoquinas que regulan y permiten la comunicación entre los componentes inmunoactivos.

-         Una vez que desaparece el agente agresor, desaparece la activación de las células efectoras y, normalmente, solamente permanecen activas células de memoria tanto T como B que, en el caso de una nueva agresión por el mismo agente, reactivan rápidamente una nueva respuesta.

-         Cuando la regulación de la respuesta inmune falla se puede producir un daño importante al individuo:

-         Un exceso de respuesta puede producir un proceso inflamatorio llamado hipersensibilidad.

-         Una deficiente regulación de lo que son Ag propios y extraños puede conducir a un proceso de Autoinmunidad.

-         Un defecto de activación de la vigilancia inmunológica conduce a la infección por el parásito o a aparición de tumores…

-         La gran efectividad de los macrófagos en la eliminación de los patógenos puede causar daños al organismo ya que, cuando los macrófagos están activados, secretan las sustancias indicadas anteriormente que también pueden dañar los tejidos del huésped.

 

Memoria y tolerancia inmunológicas

-   Ambos conceptos han sido descritos anteriormente.

-   Tanto en el caso de una respuesta celular como humoral, tras la respuesta primaria se forman unos linfocitos de larga vida (algunos incluso toda la vida) que mejoran su capacidad para responder a una nueva exposición del Ag (respuesta inmune secundaria).

-         Son respuestas más rápidas, duraderas y a menudo cuantitativamente diferentes de la respuesta primaria.

-         Los Ac producidos por linfocitos B de memoria se unen al Ag con mayor afinidad, y las células T de memoria tienen mayor capacidad de acudir a los lugares de infección.

 

-         En cuanto a la inducción de tolerancia inmunológica, también se ha comentado cómo en el Timo y en la Médula ósea, los linfocitos T y B, respectivamente, aprenden a diferenciar lo propio de lo extraño (autotolerancia).

-         Si un Ag induce tolerancia, se dice que es un tolerógeno.

-         La tolerancia central se produce porque, durante su maduración en los órganos linfoides generadores o primarios, todos los linfocitos pasan por un estadio en el que el encuentro con un Ag causa tolerancia en vez de activación.

-         La tolerancia periférica se induce por el reconocimiento de los Ag sin los niveles suficientes de los coestimuladores que son necesarios para la activación de los linfocitos.

-         Los principales mecanismos de tolerancia linfocítica son la muerte por apoptosis, denominada deleción clonal; la inactivación funcional sin muerte celular, denominada anergia clonal; y la supresión de la activación de los linfocitos y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores.

 

 Conceptos de desregulación de la respuesta inmune: Inmunodeficiencia, Autoinmunidad y Hipersensibilidad

-         Siendo conscientes de que este apartado merecería ocupar varios temas por sí solo y una vez estudiado los mecanismos de acción inmunología más importantes ante la invasión de un microorganismo o toxina, vamos, simplemente, a mencionar algunos aspectos patológicos de un mal funcionamiento del sistema inmune (por defecto o por exceso).

-         Como ya se ha comentado, en el Timo tiene lugar la selección del repertorio T maduro, es decir, los linfocitos T que reconocen las moléculas del MHC con afinidad media son seleccionado (selección positiva). El resto morirá por apoptosis. A continuación, los que reconocen ese MHC con un Ag propio unido, también serán destruidos (selección negativa).

-         Al final, estos linfocitos seleccionados para reconocer Ag extraños en el contexto del MHC son los que abandonan el Timo.

-         Un proceso similar ocurre en la Médula Ósea con los linfocitos B.

-         No obstante, hay una segunda vía de control para asegurar la especificidad de respuesta: la necesidad de dos señales activadoras. Si un linfocito B reconoce un Ag en ausencia de la 2ª señal coestimuladora, se produce un fenómeno denominado anergia. El linfocito queda inactivado pudiéndose llegar a su muerte…

-         No obstante y a pesar de la gran regulación inmunológica, se pueden producir anomalías que conducen a una falta o a un exceso en la respuesta inmune con resultados patológicos varios:

 

Inmunodeficiencias:

-         Son defectos congénitos o adquiridos (tras una infección vírica, por ejemplo…) del sistema inmune.

-         Los defectos de los fagocitos se asocian a infecciones por bacterias y hongos.

-         Los defectos del complemento producen también infecciones bacterianas e impiden, además, la eliminación de los inmunocomplejos que pueden dañar hígado, vasos sanguíneos, riñones…

-         Los defectos de linfocitos B se asocian a infecciones por patógenos extracelulares (bacterias, principalmente) y mayor efectividad de toxinas…

-         Los defectos de linfocitos Th bloquean toda la respuesta específica. Se les suele llamar también combinadas y son clínicamente graves.

 Autoinmunidad:

-         A pesar de todos los controles, en ocasiones se producen fallos puntuales en los mecanismos generadores de tolerancia frente a ciertos antígenos propios, produciéndose autoinmunidad.

-         Las causas que provocan la reacción contra lo propio no están del todo claras.

-         En algunos casos se piensa que una activación frente a ciertos Ag bacterianos (o víricos) puede "desviar" la atención inmune frente a Ag propios…

-         En cualquier caso, se sabe que puede existir cierta predisposición genética (sobre todo, genes del MHC…) a padecer algún tipo concreto de autoinmunidad.

-         Las enfermedades autoinmunes pueden ser específicas de tejido (Miastenia grave, Enfermedad de Graves), o afectar a gran parte del organismo (Lupus eritematoso sistémico).

-         Las enfermedades autoinmunes pueden estar mediadas por anticuerpos (Miastenia grave, Graves, Anemia hemolítica autoinmune…) o por células T (Artritis reumatoide, Esclerosis múltiple…). En otras ocasiones, el daño se produce por la formación de un gran número de inmunocomplejos que acaban dañando al hígado, riñón… (Lupus).

 Alergias y otras hipersensibilidades:

-         Las reacciones de hipersensibilidad se producen por una respuesta inmune excesiva frente a sustancias normalmente no infecciosas denominadas alérgenos.

-         En todos los casos de hipersensibilidad, el primer contacto con el alérgeno no origina ningún tipo de reacción importante, pero se sensibilizan las células de memoria para producir la sintomatología clínica tras una segunda exposición.

-         Según los componentes del sistema inmune que inician la respuesta y si ésta se produce de una forma inmediata o de una forma "retardada", se pueden distinguir 4 tipos distintos de reacciones de hipersensibilidad:

1.     Hipersensibilidad de tipo I: Es el caso más conocido de alergia (polen, penicilina, picaduras de insecto, alergias alimentarias…). Se produce una respuesta de tipo IgE, que se une a los receptores Fc de los Mastocitos, sensibilizándolos. Una segunda exposición al Ag activa a estas células liberándose mediadores fisiológicos como histaminas, leucotrienos, heparina… Se produce contracción del músculo liso, vasodilatación, secreción de moco (anafilaxia). La reacción puede ser sistémica, provocando graves trastornos (shock circulatorio, muerte: penicilina, picaduras de insectos en casos extremos…) o localizada (fiebre del heno: polen, ácaros del polvo doméstico; alergias alimentarias con los típicos "habones" (erupciones de la piel)).

2.     Hipersensibilidad de tipo II: Es el caso donde el alérgeno es o se une a una célula (Reacción tras recibir una transfusión de sangre de diferente grupo). Recibe el nombre de reacción citotóxica o citolítica, y está mediada por IgG o IgM que, tras unirse a la superficie celular, activan las rutas del complemento.

3.     Hipersensibilidad de tipo III: Implica la formación de inmunocomplejos (por IgG) que no son retirados de forma normal, acaban acumulándose y produciendo daños en los vasos sanguíneos, riñón y/o articulaciones… Una infección de un microorganismo que produce una respuesta débil de Ac puede acabar cronificando. También, algún tipo de autoinmunidad (Lupus) se podría incluir en este caso. Otro ejemplo es el famoso "Pulmón de granjero" por inhalación repetida de hongos presentes en el heno mohoso…

4.     Hipersensibilidad de tipo IV: También se denomina Hipersensibilidad de tipo retardada por ser más lenta que las demás (hasta varios días). Está mediada por Linfocitos Th1, anteriormente denominados TDTH. Se produce una activación específica de estos linfocitos que conduce a un proceso de inflamación y daño tisular considerable. Como ejemplos se pueden mencionar la hipersensibilidad a la tuberculina (inyección subcutánea de esta proteína parcialmente purificada de Mycobacterium tuberculosis) o la dermatitis de contacto (cuando un hapteno (el níquel de muchas correas de reloj, por ejemplo) se combina con proteínas de la piel para desencadenar la respuesta inmune).