ENFERMEDADES
TRANSMITIDAS POR PRIONES
Encefalopatías Espongiformes Transmisibles
Encefalopatía Espongiforme Bovina
Algunas cuestiones sin resolver…
Vigilancia epidemiológica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en España y Europa
Figuras
asociadas (PowerPoint)
Las Enfermedades por Priones
(EP), y entre ellas la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), se han visto en
estos últimos años catapultadas a la primera plana de la actualidad, debido
fundamentalmente a la aparición de la Encefalopatía Espongiforme Bovina (BSE)
primero y más tarde de la nueva variante de la CJD.
Además, estas enfermedades han generado
numerosas controversias en toda la Unión Europea, y principalmente en el Reino
Unido, sobre los potenciales riesgos de las mismas para la salud humana.
ENCEFALOPATÍAS
ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES (TSE)
Las encefalopatías espongiformes
transmisibles (TSE) pertenecen a un grupo de enfermedades neurodegenerativas en
animales y en el hombre que pueden transmitirse experimentalmente. La etiología
de las TSE naturales en animales es, en la mayoría de los casos, desconocida.
Su transmisión puede ser horizontal o vertical y en algunos casos existen
factores genéticos implicados.
El scrapie es una enfermedad neurodegenerativa
del sistema nervioso central que afecta a las ovejas y a las cabras. La
enfermedad se conoce en Gran Bretaña y en otros países de Europa occidental
desde hace unos 250 años y posteriormente ha sido descrita prácticamente en
todo el mundo. Únicamente Australia y Nueva Zelanda parecen encontrarse en la
actualidad libres de esta enfermedad. En 1936 la patología se pudo reproducir
experimentalmente en Francia (Cuillé y Chelle, 1939) mediante la inyección
intraocular, en ovejas sanas, de médula espinal procedente de una oveja
enferma. De esta forma se pudo constatar el largo tiempo de incubación
necesario para la aparición de los síntomas (entre 14 y 22 meses).
A principios de los años cincuenta se hizo
patente la naturaleza atípica del supuesto patógeno por su extraordinaria
resistencia a agentes fisicoquímicos que normalmente inactivan a los virus (Patisson,
1992). En esta época se constató la diferente susceptibilidad al scrapie entre
distintas razas de ovejas y en 1965 se estableció el concepto de la barrera
interespecífica en la transmisión del scrapie (Patisson, 1965). A partir de
entonces se puso en duda la existencia de un ácido nucleico específico.
Finalmente, en 1982 se propuso la hipótesis
del prion como una partícula infecciosa de naturaleza proteica responsable del
scrapie (Prusiner, 1982).
La sintomatología del scrapie varía
ampliamente en cada animal afectado, posiblemente debido a diferencias en la
región cerebral afectada, y tiene un desarrollo muy lento. Los signos clínicos
más tempranos incluyen cambios en el comportamiento y en el temperamento de los
animales afectados. Estos cambios son seguidos por la tendencia del animal a
rascarse y frotarse contra objetos fijos, aparentemente con el objetivo de
aliviar el picor. Otros signos son la pérdida de coordinación (ataxia
cerebelar), excesiva ingesta de líquido (polidipsia), pérdida de peso (a pesar
de la retención del apetito), mordeduras en las patas, chasqueo de labios, y
anomalías en el movimiento acompañadas de temblores y convulsiones.
Los síntomas de la enfermedad aparecen
normalmente entre los 2 y 5 años de edad. Las ovejas pueden vivir entre 1 y 6
meses tras la aparición de los síntomas clínicos pero la muerte es inevitable
(Stamp, 1962; Dickinson, 1964).
ENCEFALOPATÍA
ESPONGIFORME BOVINA (BSE)
En abril de 1985 se observó por primera vez
en una granja del sur de Inglaterra, una vaca frisona adulta con un síndrome
neurológico que fue descrito como "hipersensibilidad crónica con síndrome
de descoordinación". En este animal se describió un cambio de carácter
acompañado de comportamientos agresivos. Siete meses después, y hasta febrero
del año 86, en el mismo rebaño se dieron nueve casos más con el mismo rango
de síntomas clínicos. En noviembre de ese mismo año, el análisis histopatológico
del cerebro de estos animales mostró una gran similitud existente con los
cerebros de animales infectados por scrapie. Desde entonces un tipo similar de
encefalopatía espongiforme se diagnosticó en varias vacas más e incluso en un
antílope africano (Nyala). Hasta 1997 se han contabilizado 170.000 casos de BSE
en Gran Bretaña. La importancia de la BSE, aparte de las consecuencias económicas
para la industria derivada de la explotación de ganado vacuno, aumentó al
considerarse el riesgo potencial que constituía para el hombre. Este riesgo se
vio confirmado en 1995 cuando dos adolescentes murieron en Inglaterra con síntomas
de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD). Desde entonces 27 personas han
muerto de lo que se conoce actualmente como la variante nueva de la enfermedad
de Creutzfeld-Jakob (nvCJD) cuyo agente transmisible parece ser indistinguible
del de la BSE (Pattison, 1997).
Los signos clínicos de la BSE aparecen típicamente
entre los 4 y 5 años de edad como una aprehensión progresiva, hiperestesia y
descoordinación del paso con una duración de 1 a 6 meses antes de la muerte.
La BSE se pudo originar por la transmisión
del agente de scrapie desde la oveja hasta la vaca a través de una cadena
alimentaria mediante el empleo de piensos suplementados con proteína de origen
ovino cuyo proceso de fabricación había sido modificado poco tiempo antes (Wilesmith
et al, 1988). Otra posible explicación establecería el origen de la enfermedad
en los piensos contaminados con proteína procedente de animales salvajes en
cautividad e infectados con algún tipo de encefalopatía espongiforme
transmisible. Tras la transmisión inicial entre especies, el alimento
contaminado por el agente causante de la BSE pudo contribuir al desarrollo de la
epidemia. En 1988 Gran Bretaña y, posteriormente, otros países prohibieron la
alimentación de rumiantes con piensos suplementados con proteína de rumiante.
Actualmente existen indicios que sugieren que la epidemia se encuentra en
declive.
La hipótesis que se desarrolló como causa de
la BSE fue que durante 1981-2 se produjo una exposición brusca de una cabaña
vacuna susceptible en suficientes cantidades a un agente scrapie que contaminaba
las harinas de engorde, desarrollando la enfermedad tras una incubación media
de 4-5 años.
La explicación más probable de la
contaminación de estas harinas se basó de forma primordial en dos hechos. El
primero fue que durante la década de los 70-80 se produjo un cambio fundamental
en los procesos de fabricación de estas harinas, que detallaremos más
adelante. Y en segundo lugar la alta prevalencia del scrapie en la cabaña de
los corderos en el Reino Unido.
Desde los años 40 se venían fabricando estas
harinas en el Reino Unido y en otros países, como Estados Unidos. En el proceso
de fabricación de las mismos, se sometía a la masa inicial de restos animales
a una fase de extracción de las grasas, mediante el uso de disolventes
hidrocarbonados, como un paso previo para eliminar la fracción grasa.
Posteriormente este material resultante bajo en grasas era sometido a otros
procesos de cocción a variables temperaturas.
Al parecer la primera modificación que se
produjo en los citados años, fue una reducción en el uso de estos disolventes,
junto a un cambio en la temperatura de cocción que se aplicaba posteriormente.
Por razones desconocidas los sistemas de procesamiento que utilizan la fase
previa de disolución parecían más eficaces en la inactivación de posibles
priones. Esto podría ser debido bien a una acción directa del material
hidrocarbonado en el prion, a la posible mayor efectividad del uso del calor húmedo
en la destrucción del prion, o a la presencia de ambos métodos aplicados en un
producto con un bajo componente lipídico (< 1 %), que protegería menos a
los posibles agentes presentes.
La segunda cuestión fundamental era la alta
prevalencia del scrapie del cordero en este país. Esta se vio favorecida por la
política de subvenciones de la Unión Europea, que al pagar a los ganaderos por
cabeza de ganado, hizo que se mantuvieran con vida corderos hasta edades
avanzadas, lo que facilitaba el desarrollo de esta enfermedad en los mismos,
aumentando la posibilidad de que pudieran entrar en la cadena de producción de
piensos.
Aunque no existe un consenso acerca del riesgo
potencial de la BSE para el humano, las evidencias científicas actuales
sugieren que este riesgo es probable que sea remoto y que el programa de
vigilancia epidemiológica no demostrará ningún cambio en la epidemiología de
la CJD en el futuro.
"El Gobierno Británico parecía escuchar
tan solo lo que quería oír de lo que decían los científicos" "Su
error fue considerar equivalente la ausencia de evidencias de riesgo con la
evidencia de que el riesgo fuera nulo o bajo".
Prion: Proteinaceous
infectious particles.
Los priones son los agentes causantes de un
grupo de patologías neurodegenerativas letales características de mamíferos,
también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles.
La búsqueda de la entidad molecular
constitutiva de este agente reveló como componente mayoritario, si no único,
una proteína: PrPSc, proteína del prion de scrapie, y la ausencia
de un ácido nucleico específico (Prusiner 1982, 1991).
Se denomina prion a la forma alterada de una
proteína celular funcional (PrPC en mamíferos) que ha podido perder
su función normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma
normal en patológica.
En humanos, la enfermedad se manifiesta como
demencia progresiva, mientras que en animales suele manifestarse como ataxias.
Como los virus, los priones pueden perpetuarse
y multiplicarse causando enfermedad, pero al contrario que aquellos, los priones
NO SON INMUNOGÉNICOS.
Los niveles más altos de PrPC se
encuentran en cerebro, particularmente en el hipocampo, existiendo niveles
significativos en corazón y músculo esquelético y, más bajos, en la mayoría
de los órganos restantes excepto en hígado y en páncreas (Prusiner,1997).
En las patologías de priones, PrPC
se transforma post-traduccionalmente en una isoforma generalmente denominada PrPSc
(Prusiner 1991, 1997).
Aunque pueden presentar muchas isoformas,
extracción con detergentes de fracciones de membranas de cerebros infectados
generan unas varillas de unos 11 nm de diámetro y hasta 165 nm de longitud (de
media: rango 25-550).
Los priones resisten intentos de inactivación
por nucleasas, UV, agentes queladores, variación de pH, proteasas… Pero sí
baja la infectividad con urea, hervir en SDS o autoclave a 132ºC durante más
de 2 horas…
PrPC es sensible a la acción de
proteasas y PrPSc, por el contrario, sufre una proteolisis limitada
generando la forma truncada en el extremo N-terminal que agrega en forma de
amiloides y retiene la infectividad. (Prusiner, 1991; Ghetti y cols., 1996).
El prion se une a la proteína PrPC
produciendo nuevos priones por cambio de conformación. Al parecer se necesita
una proteína-X celular para inducir dicho cambio.
El mecanismo mediante el cual se propagan los
priones no se conoce con precisión. Aunque algunos investigadores siguen
postulando la necesidad de un ácido nucleico específico de priones, no existen
evidencias físicas ni químicas de su existencia. En el caso de existir, cabe
esperar que dicha molécula dirija la replicación de priones empleando una
estrategia similar a la de los virus.
El proceso de propagación de un prion se
inicia con la interacción de la PrPSc exógena con PrPC o
con una forma parcialmente desnaturalizada de ésta, PrP* (Scott y cols., 1989;
Kocisko y cols., 1994). El reconocimiento de PrPSc ocurre a través
de la región 96-167 Aa, siendo necesaria pero insuficiente la identidad de
secuencia.
La infección ocurre a través de un complejo
PrPC-PrPSc, cuya formación está gobernada por el grado
de identidad de secuencia entre la proteína endógena y la exógena (Scott y
cols., 1989; 1993).
Entre las enfermedades priónicas humanas se
incluyen la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CJD), la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), el Insomnio Familiar Fatal (FFI) y el
Kuru. Sin embargo, en los últimos años se han descrito una variedad de cuadros
clínicos de etiopatogenia priónica que han ampliado el espectro clínico de
estas enfermedades: demencia por prion sin patología característica, demencia
con paraparesia espástica, demencia talámica, Encefalopatía espongiforme
familiar asociada a nueva mutación en el gen PrP, Gliosis subcortical
progresiva, enfermedad mental sin signos neurológicos. Asimismo, casos
descritos como enfermedad de Alzheimer familiares han sido reexplorados y
catalogados de origen priónico.
El Kuru, descrito en la población de las
tribus Fore en Papua, Nueva Guinea, se relacionó con los rituales de
canibalismo practicados por aquellas poblaciones. En la actualidad está en
claro descenso, una vez abolidos esos hábitos. La enfermedad, de predominio en
mujeres jóvenes y niños, se caracteriza por la instauración de un síndrome
cerebeloso progresivo con temblor y disartria. La afectación cognoscitiva
descrita es moderada, instaurándose en fases avanzadas. La duración de la
enfermedad es, por lo general, menor de un año.
ALGUNAS CUESTIONES
SIN RESOLVER…
Entre las incertidumbres actuales que podríamos
citar, tenemos: ¿Cuál fue la vía de transmisión al humano de la BSE, oral al
consumir productos de vacas enfermas, o por vía parenteral a través de
derivados farmacológicos (como se especula en el caso de nvCJD aparecido en
Francia)?. ¿Pueden aparecer otros fenotipos de la enfermedad en el humano?. ¿Pueden
aparecer otros fenotipos de la enfermedad en pacientes de mas edad que no
conozcamos todavía y nos puedan pasar desapercibidos en la actualidad,
confundidos con enfermedades degenerativas comunes como la enfermedad de
Alzheimer, u otras?. ¿Cuál es la infectividad real de los diversos productos
derivados de la vaca o incluso de otros animales intermedios de la cadena
alimenticia humana?. ¿Son completamente seguros los productos hemoderivados,
plasma, sangre etc.?..
VIGILANCIA
EPIDEMIOLÓGICA DE LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB EN ESPAÑA Y EUROPA
Se actualiza y revisan los aspectos de la
transmisibilidad hospitalaria y se establecen las medidas de prevención y
seguridad a aplicar desde el ámbito general, en el que se incluyen los aspectos
referidos a la atención de estos pacientes, la limpieza, desinfección y
esterilización de los materiales utilizados, así como la actuación respecto a
la eliminación de los residuos procedentes de los mismos. Se proponen las
medidas de prevención específicas para aquellas Unidades/Servicios en los que
la atención a estos pacientes puede ser más frecuente, incluyendo la visión
desde el punto laboral referida a la Reglamentación Europea y Española en
donde se establecen los derechos y deberes tanto del empresario como del
trabajador y las medidas de actuación en caso de accidente durante el trabajo.
La Organización Mundial de la Salud (OMS),
establece una clasificación de los órganos, tejidos y/o fluidos según el
grado de infectividad encontrado en los estudios experimentales en animales de
diferentes especies y los divide en cuatro categorías por orden decreciente de
infectividad ( Categorías I a IV).
El Real Decreto 664/1997 de 12 de Mayo (BOE,
24 mayo 1997)(44), traspone al Derecho español el contenido de las DIRECTIVAS
EUROPEAS (séptima Directiva 1990/679/CEE de 26 de noviembre, Directiva
1993/88/CEE de 12 de octubre y Directiva 1995/30/CE de 30 de junio), en el marco
de la Ley 31/95 de 8 de noviembre sobre Prevención de Riesgos Laborales y como
disposiciones mínimas generales aplicables a las actividades en las que los
trabajadores estén o puedan estar expuestos a agentes biológicos debido a la
naturaleza de su actividad laboral.
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