Tema 31. Inmunidad frente a infecciones. Bacterias extracelulares: inmunidad y mecanismos de evasión. Microorganismos intracelulares: Inmunidad frente a virus. Inmunidad frente a Parásitos. El sistema del Complemento. Vacunas.

 FIGURAS

-         Como hemos visto, el Sistema Inmune (SI) es un conjunto coordinado de células y moléculas capaces de eliminar patógenos.

-         Los acontecimientos más importantes durante la infección son la entrada del microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos del huésped que suele causar lesión tisular o deterioro funcional.

-         Algunos microorganismos producen enfermedad mediante la liberación de toxinas.

-         No es necesaria la activación de todo el potencial inmune en cada momento.

-         Cuando se consigue la muerte del patógeno, sus restos sirven para "grabar" las características del mismo y proteger al huésped de futuras infecciones (MEMORIA INMUNOLÓGICA).

Bacterias extracelulares: inmunidad y mecanismos de evasión

-         Como su nombre indica, las bacterias extracelulares son capaces de replicarse fuera de las células del huésped.

-         Si una bacteria logra traspasar las barreras físicas y químicas (piel, mucosas, lisozima...), puede llegar junto al torrente sanguíneo, donde se enfrentará con la línea de defensa innata:

-         Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria:

-         Brevemente se puede definir el proceso de inflamación como una serie de reacciones complejas del sistema inmune innato en los tejidos vascularizados junto al foco de infección. Hay una acumulación de leucocitos (polimorfonucleares, mastocitos, macrófagos...) activados que producen una serie de proteínas vasoactivas y con capacidad de atraer otras células. Aunque es una respuesta rápida con finalidad reparadora, puede causar lesión tisular y enfermedad.

-         El Complemento constituye la primera línea de defensa innata humoral. Sin necesidad de Ac se pueden activar las vías alternativa y de las lectinas directamente sobre la superficie del patógeno.

-         La activación continuada del complemento genera anafilotoxinas (C3a y C5a) que inducen inflamación atrayendo a células inmunocompetentes a la zona de la agresión.

-         Los Macrófagos constituyen la primera línea de defensa celular. Se originan a partir de los monocitos de sangre y, posteriormente, migran hacia los tejidos. Poseen receptores para proteínas del complemento y porción Fc.

-         Si los patógenos consiguen atravesar los epitelios y llegan hasta el tejido conectivo subepitelial, son fagocitados por los macrófagos con o sin opsonización.

-         La capacidad fagocítica puede incrementarse por IFNg.

-         El macrófago también puede producir un gran número de citoquinas (TNFa, IL-1, IL-6, IL-12…) y moléculas con capacidad bactericida.

-         Al mismo tiempo, tanto el macrófago como otras células (Langerhans, por ejemplo) pueden presentar antígenos bacterianos a linfocitos CD4 para activar la respuesta inmune específica.

-         También se pueden activar otras células residentes en los tejidos y con capacidad de producir y atraer gran número de células inmunocompetentes en un tiempo muchísimo más corto que los macrófagos: Los Mastocitos.

-         La inflamación conlleva los siguientes efectos:

-         Incremento del diámetro vascular (enrojecimiento zonal).

-         Aumento de la permeabilidad vascular (hinchazón y dolor).

-         Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales.

-         Inducción en el endotelio de la expresión de moléculas que provocan la coagulación (local) de la sangre (tapona los capilares e impide que la infección entre en la corriente sanguínea y se disemine). Se obliga al patógeno a tomar la vía linfática hasta un ganglio.

-         Quimiotaxis y atracción  de neutrófilos y monocitos al lugar de la infección por moléculas producidas tanto por macrófagos como fibroblastos, células endoteliales…

-         Si un patógeno alcanza el torrente sanguíneo y se disemina por todo el cuerpo, puede provocar el denominado shock séptico (septicemia) con una elevada tasa de mortalidad: Se libera TNFa sistémica y masivamente, produciéndose coagulación intravascular diseminada, hemorragias internas y fallo orgánico múltiple…

-         Durante el proceso agudo de la inflamación, la IL-1 y 6 juegan un papel importante:

-         Inducen fiebre (elevan la temperatura aumentando el catabolismo de grasas y proteínas), movilizando neutrófilos de la médula ósea…

-         Producen proteínas de fase aguda  como las lectinas que se unen a manosa (MBL) activando el sistema del complemento…

-         También se producen citoquinas que inhiben la replicación viral, como los Interferones, que entre otras cosas:

-         Inhiben la replicación del genoma y la síntesis de proteínas virales.

-         Aumentan la expresión de moléculas del MHC de clase I, aumentando la presentación a células T y protegiendo a células no infectadas del ataque NK.

-         Activa células NK para destruir células infectadas, muchas de las cuales dejan de expresar MHC clase I (por HSV y algunas bacterias…)

-         La inmunidad humoral es la principal respuesta inmunitaria protectora frente a las bacterias extracelulares, y actúa eliminando los microorganismos y neutralizando sus toxinas.

-         La respuesta específica empieza siempre por el reconocimiento de péptidos presentados a los linfocitos T por APC profesionales en los tejidos linfoides.

-         Si el Ag llega a través de los vasos linfáticos, la captación se hace por filtración en los ganglios linfáticos, cerca del folículo primario.

-         Si el Ag llega por vía sanguínea, la captación del Ag ocurre en la pulpa blanca del bazo.

-         Para que se activen los linfocitos T por la APC son necesarios dos requisitos:

1.     Interacción del péptido (dentro de la molécula del MHC en la superficie de la APC) y el complejo TCR/CD3 de un linfocito T virgen específico.

2.     La Señal coestimuladora de la APC a la célula T (CD80 de la APC y CD28 del linfocito T).

-         Un linfocito B puede endocitar un Ag libre, captado mediante el BCR y presentárselo a un linfocito Th.

-         Una vez activado el linfocito T (Th2 en la respuesta humoral), activará y diferenciará, a su vez, al linfocito B, mediante las moléculas CD40-CD154 y la liberación de BCGF.

-         Los linfocitos B inician la producción de Ac en los tejidos linfoides bajo el control de los linfocitos T, activando la respuesta inmune humoral.

-         Desde la infección, la primera oleada de Ac tarda aproximadamente 5 días.

-         Algunos linfocitos B activados inicialmente no acaban como células plasmáticas, sino que forman un centro germinal, donde se produce la maduración y aumento de la afinidad del linfocito B.

-         Sin embargo, y como ya se ha comentado en otro tema, algunos microorganismos han desarrollado mecanismos de escape del S.I:

-    S. aureus que produce carotenoides que evitan los metabolitos del oxígeno

-    Microorganismos y virus que llegan a crecer sin ser destruidos en el interior de células inmunocompetentes.

-    Streptococcus pyogenes y  S. aureus producen unas proteínas (leucocidinas) que destruyen al fagocito formando pus.

-    Algunos virus inhiben la presentación de Ag (HSV).

-    Otros (Citomegalovirus) producen proteínas parecidas al MHC para engañar a las NK.

-    Otros, directamente, destruyen células CD4+…

Microorganismos intracelulares

-    Como ya se ha comentado, el tipo de patógeno condiciona el tipo de respuesta específica.

-    En el caso anterior, aunque los virus son patógenos intracelulares obligados, también se puede activar la respuesta inmune frente a las partículas extracelulares, ser procesados y presentados por el MHC de clase II que desencadena la respuesta humoral.

-    Los dos mecanismos principales de inmunidad innata frente a los virus son la inhibición de la infección por los IFN de tipo I (a y b) y la destrucción de las células infectadas por las células NK.

-    Estos IFN de tipo I son inducidos por las células infectadas y protegen contra la infección de un gran número de virus, principalmente con RNA como genoma.

-    Las células NK no dependen del reconocimiento restringido por MHC y reconocen, precisamente, células infectadas con virus que inhiben la expresión del MHC de clase I (HSV-1, por ejemplo).

-    Estas células NK pueden producir, entre otros factores, IFNg que activan a los macrófagos y los hace más efectivos a la hora de fagocitar y destruir microorganismos intracelulares.

-    La inmunidad adaptativa frente a las infecciones virales está mediada por anticuerpos, que bloquean la unión del virus a su entrada en las células del huésped, y por CTL, que eliminan la infección al destruir las células infectadas.

-    Los macrófagos pueden activarse también por linfocitos CD4 Th1 para destruir al patógeno.

-    Al mismo tiempo que se produce la respuesta primaria, se producen células de memoria que pueden durar toda la vida y que orquestan una respuesta mucho más rápida en caso de una reinfección con el mismo agente. En este caso, los linfocitos de memoria B suelen ser más eficaces que los T.

-    En cuanto a los mecanismos de escape del sistema inmune por los virus, los más importantes son:

-    Variación antigénica mediante mutación puntual, principalmente.

-    Inhibición de la presentación del Ag en el MHC clase I.

-    Producción de factores inhibitorios (bloqueando los receptores de citoquinas, por ejemplo).

-    Infección y destrucción de células inmunocompetentes.

 Inmunidad frente a Parásitos

-    Enfermedades parasitarias hace referencia a aquellas producidas por protozoos, helmintos y ectoparásitos (garrapatas, ácaros…).

-    Son los causantes de las infecciones con mayor morbilidad y mortalidad que se conoce. Sólo el paludismo afecta a casi 250 millones de personas en todo el mundo.

-    La mayor parte de los parásitos sufren ciclos vitales complejos y su entrada en el hombre se puede producir por picaduras de huéspedes intermediarios infectados (paludismo, tripanosomiasis…).

-    Suelen producir infecciones crónicas, debido a una débil inmunidad innata contra ellos y a la capacidad de los parásitos para evadir al S.I.

-    El desarrollo de vacunas profilácticas se considera primordial desde hace tiempo dado que la quimioterapia resulta tóxica para el huésped.

-    Este hecho de la cronicidad hace que la respuesta inmune también sea continuada llegando, en muchos casos, a tener mayores consecuencias clínico-patológicas que la propia infección.

-    Muchos parásitos resisten el intento de lisis de la vía alternativa del complemento, debido a que pueden perder los antígenos reconocidos o a que pueden adquirir proteínas reguladoras del huésped.

-    Los macrófagos pueden fagocitar muchos protozoos aunque, en ocasiones, muchos resisten la muerte por este método e, incluso, pueden replicarse dentro del macrófago.

-    También pueden ser atacados por mecanismos citocidas de neutrófilos y macrófagos, aunque el tegumento de los helmintos (metazoos) les hace resistentes.

-    El principal mecanismo de defensa frente a los protozoos que sobreviven dentro de los macrófagos es la inmunidad mediada por células, particularmente la activación de los macrófagos por citoquinas derivadas de las células T CD4+ Th1.

-    Sin embargo, la activación de células Th2 por los protozoos da como resultado un aumento de la supervivencia del parásito y exacerbación de las lesiones, debido a las acciones supresoras de las citoquinas de las células Th2 sobre los macrófagos (por ejemplo, la IL-4 puede inhibir el efecto activador del IFNg).

-    Los protozoos que se replican en el interior de las células pueden estimular respuestas CTL específicas, igual que los virus. Un ejemplo es el paludismo (por ello están fallando los intentos de vacunas activadoras de respuesta humoral…).

-    La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por anticuerpos IgE y eosinófilos. En este tipo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), la IgE se une a la superficie del helminto para, posteriormente, unirse los eosinófilos que secretan las enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos.

-    En cuanto a los mecanismos de evasión inmunológica que desarrollan los parásitos, además de los ya mencionados, cabe estacar:

-    Secuestro anatómico (replican dentro de las células o desarrollan quistes que resisten los efectos inmunitarios…).

-    Enmascaramiento antigénico (el parásito se recubre con proteínas del huésped como, por ejemplo, glicoproteínas del sistema ABO).

-    Variabilidad de antígenos de superficie (Trypanosoma…).

-    Algunos parásitos desprenden sus cubiertas antigénicas (Entamoeba histolytica).

-    Es un mecanismo efector humoral muy importante y, junto a los fagocitos, juegan el papel más importante de la inmunidad innata.

-    También constituyen un mecanismo antibacteriano bastante específico.

-    Está formado por proteínas séricas que pueden desencadenar una reacción en cascada produciendo la respuesta biológica.

-    Promueven tanto la eliminación directa (lisis) como indirecta (fagocitosis) de los microorganismos invasores, así como la eliminación de inmunocomplejos de la sangre.

-    Consta de 3 vías de activación: Clásica, alternativa y la de las lectinas que convergen en una fase terminal o lítica.

-    Estas proteínas se nombran con la letra C seguida de un número: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. En la vía alternativa existen otros factores (B y D).

-    En la activación de la vía clásica se forma un complejo entre el microorganismo y los componentes C1. A partir de aquí se van uniendo el resto de los componentes hasta que varias C9 (entre 5-8) polimerizan en la superficie del microorganismo formando un poro que produce la muerte por ósmosis (se pierde el equilibrio iónico intracelular).

-    El resto de las vías, confluyen en el punto de la proteína C3.

-    Todas las proteínas C1-C5 sufren un proceso proteolítico para su activación y unión al elemento siguiente.

Inmunoterapia de enfermedades infecciosas

-         Ya hemos hablado de algunos de los mecanismos de defensa frente a organismos patógenos: Barreras físicas, químicas, biológicas; Respuesta inmune innata; Respuesta inmune adquirida.

-         No obstante, en muchos casos, las barreras innatas o naturales no son suficientes para detener la invasión o la acción de la toxina, y la respuesta adquirida podría desarrollarse demasiado tarde…

-         Contra estos casos, el hombre ha desarrollado terapias basadas en la prevención, desarrollando defensas contra "el intruso" antes del desarrollo de la patogenicidad…

-         La inmunoterapia proporciona el refuerzo necesario para combatir directamente al agente extraño (pasiva) o provocar el desarrollo inmune específico por parte del organismo (activa).

Inmunización activa y pasiva

-         Ya hemos hablado de la inmunización pasiva. Consiste en la transferencia directa de Ac ya formados contra un Ag determinado.

-         Puede ser una inmunización pasiva natural (Ac que pasan de la madre al feto) o artificial (Ac elaborados en un animal diferente al que los recibe o bien mediante técnicas de ADN recombinante…)

-         Vacunación: Aunque la inmunización pasiva se puede considerar un tipo específico de vacunación, es la inmunización activa la que suele ofrecer un nivel de protección mayor y más duradera contra posibles agentes patógenos.

-         La vacunación es la inducción de una respuesta en prevención de enfermedades infecciosas. No todas las vacunas son iguales de efectivas. Actualmente se sigue estudiando y avanzando mucho en este campo.

-         Prácticamente, todas las vacunas pueden englobarse en 2 grandes grupos: Vacunas vivas y vacunas inactivadas o subvirales.

-         La vacuna viva permite una defensa más completa al reproducirse todos los mecanismos que activaría el virus "salvaje". La vacuna atenuada oral contra el virus de la polio permitió la expansión de dicha vacuna de personas vacunadas a no vacunadas, por lo que la protección en la población puede ser mayor. El problema de estas vacunas está en el potencial que tenga el virus de mutar y recuperar virulencia…

-         En las vacunas de virus inactivado, el virus ya no es viable. Se puede mantener todo el poder inmunogénico de sus proteínas, pero el virus es incapaz de replicarse dentro de la célula, eliminando prácticamente la posibilidad de una respuesta citotóxica…

-         En el caso de vacunas subvíricas, se pueden elegir las proteínas más inmunogénicas del microorganismo para elaborarlas.

-         Actualmente la purificación de las proteínas que se van a utilizar como antígenos se realiza mediante técnicas de DNA recombinante, introduciendo la secuencia de la proteína deseada en plásmidos de expresión.

-         Otra opción puede ser la producción de anticuerpos antiidiotípicos que pueden mimetizar estructuralmente el epítopo viral que induce respuesta inmune. El uso de estos anticuerpos antiidiotípicos como inmunógenos tiene la ventaja de no producir respuesta no deseada…

-         Algunos ejemplos: Atenuadas: polio, sarampión, rubéola, paperas, fiebre amarilla (ésta solo se administra en viajes). Inactivadas: gripe, rabia (después de la infección, 3, 7, 14 y 28 días).

Una vacuna ideal tiene que cumplir una serie de requisitos imprescindibles. Entre ellos se encuentran: ausencia de toxicidad, fácil y barata de diseñar, eficacia en la inmunización y protección duradera. También sería deseable poder activar tanto la respuesta humoral como la celular.