Tema 26. Inmunidad. El sistema inmune. Inmunidad innata y adaptativa. Visión general de la respuesta inmune. Antígenos, determinantes antigénicos y haptenos: propiedades. Células y órganos del sistema inmune. Respuesta primaria y secundaria.  

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Nota: Algunos libros alternativos de inmunología (para profundizar en algún punto):

-         Inmunología celular y molecular. ABBAS (4ªEd)(McGrawHill). Muy bueno.

-         Inmunología. ROITT… (Gower). Muchos esquemas.

-         Inmunología. Biología y patología del sistema inmune. Regueiro y López Larrea. (Panamericana). Muy esquematizado.

 

 

-         Inmunidad: del latín immunis (libre de carga) alude a la capacidad general de un huésped de resistir a una determinada infección o enfermedad.

-         La notable capacidad del sistema inmune para responder con una exquisita especificidad a muchos miles de sustancias diferentes nos salva a todos nosotros de una muerte segura por infección. Martin C. Raff.

-         A principio del siglo XX, Landsteiner y otros investigadores desarrollaron los términos de anticuerpo para las proteínas del suero que participan en la inmunidad humoral y antígenos para las sustancias que se unían a los anticuerpos y/o que generaban la producción de los mismos.

 

Inmunidad innata y adaptativa

-         Para que un posible agente infeccioso se establezca en el organismo tiene que salvar las diferentes barreras de defensa disponibles.

-         Diferencias fisiológicas (temperatura corporal o sanguínea, por ejemplo), anatómicas (pelo, pluma, escamas…), la nutrición ó la posesión de diferentes receptores en los diferentes tejidos hacen que haya diferente susceptibilidad a infecciones entre diferentes especies, entre diferentes individuos y entre diferentes tejidos.

-         La defensa frente a los microorganismos está mediada por las reacciones precoces de la inmunidad innata y por las reacciones tardías de la inmunidad adaptativa.

 

-         La Inmunidad innata (también llamada natural o nativa) está constituida por mecanismos existentes antes de que se desarrolle la infección. Producen respuestas rápidas a los microorganismos. Los componentes principales son: Barreras físicas y químicas, células fagocíticas, células citocidas naturales y proteínas sanguíneas (principalmente el sistema del complemento).

-         La Inmunidad adaptativa (también llamada específica o adquirida) se estimula tras la exposición a agentes infecciosos. Discrimina entre diferentes microorganismos y los componentes principales son los linfocitos y sus productos.

-         Hay dos tipos de respuesta inmunitaria adaptativa, la inmunidad humoral (producción de anticuerpos) y la inmunidad celular.

-         Por otra parte, la inmunidad frente a un antígeno extraño puede ser activa (se induce por la exposición a dicho antígeno o estructura específica inmunogénica) cuando el sistema inmune del individuo juega un papel activo en la respuesta al antígeno, o pasiva (se transfiere externamente al individuo) cuando se adquiere la inmunidad sin haber estado expuesto o respondido nunca al antígeno, como ejemplos, mencionar la transferencia de anticuerpos maternos al feto, o tratamientos contra el tétanos o la rabia.

 

Inmunidad Innata:  

-         Antes de entrar en inmunidad propiamente dicha, existen barreras físicas, químicas o biológicas, que nos pueden proteger de las agresiones externas, como:

-         La piel y los tejidos mucosos suponen barreras primordiales contra la penetración de los microorganismos.

-         La resistencia natural del huésped puede modificarse por:

-         La edad (diferente microbiota y más facilidad de colonizar en niños o menor defensa inmunológica en ancianos)

-         El estrés (desequilibrios hormonales tienen efectos antiinflamatorios, es decir, inmunosupresores)

-         La dieta (Influye sobre las características de la microbiota)

-         Las glándulas sebáceas de la piel segregan ácidos grasos que hacen bajar el pH y protege de patógenos…

-         Las células epiteliales ciliadas de las superficies mucosas de la nasofaringe y la tráquea también protegen empujando a las bacterias hacia el exterior para expulsarlas en moco o ingeridas y destruidas en el estómago…

-         En la sangre también hay proteínas bactericidas como las llamadas b-lisinas que puede destruir la membrana bacteriana…

-         La propia microbiota natural que coloniza nuestro organismo puede proteger del establecimiento de bacterias patógenas, competir con éxito y producir sustancias tóxicas para otras bacterias extrañas.

 

-         La Inmunidad innata representa, tras las barreras anteriores, la primera línea defensiva contra los microorganismos. Suele ser estimulada por estructuras comunes a grupos de microorganismos. No es específica.

-         Como en el caso de la respuesta adaptativa, existen componentes celulares y acelulares (proteínas sanguíneas, por ejemplo) en la respuesta innata:

-         La capa epitelial puede producir péptidos dotados de una función antibiótica natural (defensinas, por ejemplo). También existen linfocitos intraepiteliales que son un puente con la inmunidad adaptativa.

-         Otros componentes celulares son los neutrófilos (fagocitan y destruyen microorganismos), los macrófagos (igual que los neutrófilos y secretan citoquinas que estimulan la inflamación y presentan antígeno para activar la respuesta adaptativa) y las células NK (lisis de células infectadas y activación de macrófagos).

-         Proteínas efectoras circulantes: Complemento (destrucción de microorganismos, opsonización, activación de leucocitos), Lectinas (activación del complemento), factores de coagulación (aislamiento de los tejidos infectados).

-         Citoquinas: TNF, IL-1  (inflamación e inducción de fiebre), IFNa,b (resistencia a infecciones virales), IFNg (activación leucocitos), IL-10, TGFb (control de la inflamación).

   

Inmunidad adaptativa

-         Existen dos tipos de respuesta adaptativa o específica: la humoral y la celular que se pueden activar según el tipo de microorganismo invasor.

-         En la inmunidad humoral, los componentes principales que participan son los anticuerpos, que son producidos por unas células denominadas linfocitos B.

-         Los anticuerpos reconocen específicamente al antígeno del microorganismo o toxina invasor/a. Neutralizan la infectividad y ayudan la eliminación de los mismos por parte de células efectoras.

-         La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa frente a los microorganismos extracelulares y sus toxinas.

-         La inmunidad celular es llevada a cabo principalmente por linfocitos T.

-         La inmunidad celular es el principal mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares, tales como virus y algunas bacterias.

-         Entre las características principales de la respuesta adaptativa se encuentran:

-         Especificidad: Microorganismos distintos estimulan respuestas específicas distintas.

-         Diversidad: Respuesta frente a una gran variedad de microorganismos  (se podría discriminar entre 109 y 1011 estructuras diferentes!!!!!).

-         Memoria: Exposiciones repetidas del mismo microorganismo producen respuestas aumentadas.

-         Especialización: Se producen respuestas óptimas frente a diferentes tipos de microorganismos.

-         Autolimitación: Se regula el sistema inmunitario, llevándolo a un estado de reposo después de eliminado el microorganismo (homeostasis).

-         Ausencia de autorreactividad: Se impide la lesión del huésped durante la respuesta a los microorganismos.

 

-         No obstante, y a pesar de lo dicho anteriormente, en ocasiones se producen fallos en la respuesta inmune, pudiéndose englobar en 3 casos diferenciados:

 

-         Deficiencia en la respuesta: Inmunodeficiencia, que puede ser total (inmunosupresión).

-         Exceso: Hipersensibilidad ó Alérgias. Reacción exagerada que, en ocasiones, producen más daño que el propio microorganismo.

-         Autoinmunidad: Se confunde al microorganismo extraño con componentes del propio individuo.

-         Tanto en la respuesta innata como adaptativa hay que considerar a los macrófagos y otras células denominadas APC (antigen presenting cells) por jugar un papel importante en el conjunto de la respuesta inmune.

 

Antígenos, determinantes antigénicos y haptenos: propiedades

-         El sistema inmune distingue entre las proteínas “propias” y extrañas”, como ya veremos.

-         Estas sustancias no propias se denominan antígenos (proteínas, polisacáridos, glicoproteínas…). El término viene del inglés: antibody generators, puesto que activan la producción de anticuerpos. Suele ser sinónimo de inmunógeno (aunque este último se diferenciaría del término tolerágeno).

-         Una definición más ortodoxa de antígeno sería: Molécula que se une a un anticuerpo o, formando un complejo con moléculas del MHC, a un TCR.

-         Cada antígeno puede tener varios determinantes antigénicos o epítopos, es decir, zonas concretas del mismo que estimulan la producción de anticuerpos específicos.

-         Definición de epítopo: Porción específica de un antígeno macromolecular al cual se une un anticuerpo. En el caso de un antígeno proteico, un epítopo es la porción de un péptido que se une a una molécula del MHC para ser reconocida por el TCR. Es sinónimo de determinante.

-         Existen moléculas orgánicas pequeñas que por sí mismas no inducen la respuesta inmune, pero que en combinación con otras moléculas proteicas de mayor tamaño (carrier) pueden promover la producción de anticuerpos contra ella. Esta molécula se denomina hapteno (del latín haptein, agarrar). Un ejemplo es la penicilina, que aunque no suele ser inmunógena, en combinación con proteínas séricas puede despertar una respuesta alérgica muy grave.

-         Definición de hapteno: Sustancia química de pequeño tamaño capaz de unirse a un anticuerpo, pero que debe estar fijada a una macromolécula (transportador o carrier) para estimular una respuesta inmunitaria adaptativa de esa sustancia química.

 

 Células y órganos del sistema inmune

-         La inmunidad se produce como consecuencia de la actividad de las células que circulan en la sangre y en el sistema linfático.

-         La respuesta inmune adaptativa se inicia en tejidos especializados denominados órganos linfoides periféricos.

-         Estos órganos periféricos concentran eficazmente los antígenos que han penetrado a través de las puertas de entrada habituales (piel, tracto gastrointestinal y respiratorio).

-         Tanto la sangre como la linfa interaccionan directa o indirectamente con cada uno de los principales sistemas orgánicos y a través de ellos, los microorganismos invasores pueden acabar en zonas concretas donde se activa la respuesta inmune.

-         La linfa constituye un sistema de drenaje paralelo al sanguíneo que comunica diferentes ganglios linfáticos muy importantes para el establecimiento de la respuesta inmune puesto que filtran los microorganismos, los concentran y los ponen en contacto con las células inmunocompetentes. La linfa acaba en el torrente sanguíneo vía conducto linfático torácico.

-         La linfa tiene una composición similar a la sangre pero sin eritrocitos.

-         Las células que participan en la respuesta inmune adaptativa son linfocitos específicos de antígeno, células accesorias que participan en su activación y células efectoras cuya función consiste en eliminar a los antígenos.

-         Todas las células y elementos de la sangre y linfa tienen un origen común: las células madre de la médula ósea.

-         Estas células madre evolucionan y maduran hacia un linaje u otro modulado por diferentes citoquinas.

-         Por una parte está la línea de diferenciación mieloide, que dará lugar a plaquetas, eritrocitos, leucocitos polimorfonucleares, monocitos y macrófagos derivados de los monocitos.

-         Por otra parte, se establece la línea linfoide que deriva en linfocitos B, T y células NK. De los linfocitos B se pasa a células plasmáticas productoras de Anticuerpo y células de memoria inmunológica.

-         Además de estas células, si procedemos a coagular la sangre, se obtiene un líquido denominado suero que está formado por un gran número de proteínas, factores, hormonas, anticuerpos y sustancias que interaccionan con los leucocitos denominadas leucocinas (o citoquinas, aunque también podrá encontrarse como “citocinas”...).

-         El bazo juega, como veremos, un papel muy importante, parecido al de los ganglios linfáticos pero en el sistema sanguíneo.

-         Los linfocitos son los leucocitos involucrados en la respuesta inmune específica. Se concentran en ganglios linfáticos y bazo e interaccionan con macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Pueden pasar de la sangre a la linfa y viceversa (extravasación).

 

Células del sistema inmune:

-         Linfocitos:

-         Son las únicas células del organismo capaces de reconocer y diferenciar específicamente distintos epítopos y son las que definen el sistema inmunitario adaptativo: especificidad y memoria.

-         Su número promedio en sangre por mm3 es de 2500.

-         En estado basal (no estimulado) tienen un tamaño pequeño, de 8-10 micras de diámetro, un núcleo con heterocromatina densa y un anillo de citoplasma.

-         En respuesta a la estimulación aumentan de tamaño (10 a 12 micras), de citoplasma y de orgánulos citoplasmáticos.

-         Existen diferentes subgrupos de linfocitos según sus funciones, pero indistinguibles morfológicamente, en estado basal:

-         Linfocitos B: Producen anticuerpos. Deben el nombre a la “Bursa de Fabricius” de las aves, donde se observó que maduraban. En mamíferos, la primera fase de maduración lo hacen en la médula ósea. Cuando se activan, aumentan mucho de tamaño, producen gran cantidad de anticuerpo y pasan a denominarse células plasmáticas.

-         Linfocitos T: Células efectoras de la inmunidad mediada por células. Deben su nombre al hecho de que maduran en el Timo. A su vez, se dividen en varios grupos:

-         Colaboradores: Papel central en la activación inmune: Th1, Th2 y Th3 (estos últimos recientemente descritos, con capacidad supresora).

-         Citotóxicos (o citolíticos); CTL: Capacidad efectora. Lisan células infectadas, cancerígenas o extrañas (aloinjertos).

-         Células citotóxicas naturales (NK): Los receptores son distintos de los de los linfocitos B y T y su función principal se enmarca en la inmunidad innata.

-         Células accesorias:

-         No expresan receptores para el antígeno de distribución clonal, pero participan en la iniciación de las respuestas de los linfocitos frente a los antígenos. Las principales poblaciones son los fagocitos mononucleares y las células dendríticas:

-         Fagocitos mononucleares: Monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares. Los primeros tienen un diámetro de 10-15 micras y existen con un promedio de 300 por mm3. Los macrófagos pueden adoptar formar diversas, con citoplasma abundante y se encuentran en todos los órganos y tejidos conectivos, llamándose de forma diferente según su localización ( células de microglía en el sistema nervioso central, Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones, osteoclastos en el hueso...). Son células presentadoras de antígeno (ya analizaremos) y buenas células efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, fagocitando microorganismos y produciendo citoquinas que activan otras células inflmatorias.

-         Células dendríticas: Desempeñan un importante papel en la inducción de las respuestas de los linfocitos T. La mayoría pueden derivar de los fagocitos mononucleares. Tienen proyecciones citoplasmáticas. Las células dendríticas inmaduras se localizan en los epitelios de la piel (células de Langerhans) y de los sistemas gastrointestinal y respiratorio. Capturan y transportan los antígenos a los ganglios linfáticos, donde se convierten en células presentadoras de Ag (antígenos) profesionales.

-         Células dendríticas foliculares: No derivan de las anteriores. Están presentes en los centros germinales de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, bazo y MALT. Atrapan Ag unidos a Ac (anticuerpos) o a proteínas del complemento y se los presenta a los linfocitos B.

 

Órganos y tejidos del sistema linfoide:

-         Los tejidos linfoides se clasifican como órganos generadores, también denominados órganos linfoides primarios, donde los linfocitos expresan por primera vez los receptores antigénicos y alcanzan la madurez fenotípica y funcional, y como órganos periféricos, también denominados órganos linfoides secundarios, donde se inicia y desarrolla la respuesta de los linfocitos a los antígenos extraños

-         Desde un punto de vista funcional, los órganos y tejidos linfoides se dividen en primarios (MÉDULA ÓSEA Y TIMO) y secundarios o periféricos (BAZO, GANGLIOS LINFÁTICOS, MALT).

-         Desde un punto de vista anatómico, se distinguen dos grupos:

-         Órganos con cápsula bien definida: BAZO, TIMO, GANGLIOS LINFÁTICOS Y MÉDULA ÓSEA.

-         Acumulaciones difusas de tejido linfoide: Tejido linfoide no encapsulado que se asocia a las mucosas (MALT). Permite la captura de antígenos que entran por vías orales y gastrointestinales. Hay gran cantidad de IgA.

 

Órganos linfoides primarios:

- Son lugares de linfopoyesis donde se generan y/o maduran linfocitos T (de la médula ósea pasan al Timo) y B (hígado fetal, médula ósea fetal y adulta):

-         Médula ósea: Es el lugar donde se generan todas las células sanguíneas circulantes del adulto, incluyendo a los linfocitos inmaduros, y es el lugar de maduración de los linfocitos B.

-         Son islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Progresivamente, esta función la llevan a cabo también la médula de los huesos planos. En la pubertad, la hematopoyesis se produce principalmente en el esternón, las vértebras, los huesos ilíacos y las costillas.

-         Las células que maduran salen a través de la densa red de senos vasculares para acceder a la circulación vascular.

-         En caso de lesión, el hígado y el bazo podrían ser reclutados como sitios de hematopoyesis.

-         Todas las células sanguíneas se originan a partir de una célula madre común que se va diferenciando hacia estirpes celulares específicas (eritroide, megacariocítica, granulocítica, monocítica y linfocítica).

-         La proliferación y maduración en la médula ósea de las células precursoras es estimulada por citoquinas como la denominada factor estimulante de colonia (CSF)

 

-         Timo: Es el sitio de maduración de los linfocitos T.

-         Es un órgano bilobulado situado en el tórax (mediastino anterior). Cada lóbulo se divide en múltiples lobulillos con septos fibrosos.

-         Cada lobulillo consta de una región cortical, adonde llegan los precursores de los linfocitos T (denominado Timocito), y una región medular con los linfocitos T ya maduros que pasarán a la sangre y a órganos linfoides periféricos.

-         También se encuentran dispersas, células dendríticas y macrófagos procedentes de la médula ósea.

-         En la médula hay unas estructuras denominadas corpúsculos de Hassall, espirales de células epiteliales que pueden ser restos de células degeneradas.

 

Órganos linfoides secundarios o periféricos:

-         En los órganos linfoides secundarios se dan las condiciones para que los linfocitos B y T inmunocompetentes recién formados puedan interaccionar con los antígenos y entre sí:

-         Bazo: Es el gran ganglio que drena los antígenos de la sangre.

-         En un adulto pesa unos 150 gramos. Está irrigado por la arteria esplénica que acaba formando pequeñas arteriolas a las que se fijan folículos linfoides.

-         Se distinguen dos regiones: Pulpa roja que participa en la destrucción de eritrocitos deteriorados así como en su nueva generación y en la fagocitosis de ciertos microorganismos, y la Pulpa blanca con el tejido linfoide y macrófagos que participan en la generación de respuestas inmunes.

-         La vena esplénica recoge la sangre y la lleva desde el bazo hasta la circulación portal.

 

-         Ganglio linfático: Son los lugares en los que se inician las respuestas inmunitarias frente a los antígenos transportados por la linfa.

-         Son pequeños agregados nodulares de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los conductos linfáticos distribuidos por todo el cuerpo.

-         Está dividido en área cortical, con agregados de células que constituyen los folículos, ricos en linfocitos B, área paracortical con los T, y médula central donde se producen todas las interacciones entre células inmunocompetentes maduras para activar la respuesta inmune.

-         Algunos folículos contienen áreas centrales llamadas centros germinales que se desarrollan en respuesta a antígenos y que poseen alta densidad de células dendríticas.

-         El líquido intersticial absorbido, denominado linfa, fluye a través de los conductos linfáticos pasando por los diferentes ganglios, que actúan como filtros.

 

-         MALT: Se asemejan a los ganglios linfoides, pero no están encapsulados, y suelen desencadenar respuestas inmunes del tipo IgA, que son anticuerpos que atraviesan la membrana mucosa y pueden impedir la entrada de microorganismos infecciosos. Ejemplos de este tipo de tejido son las Placas de Peyer (intestino delgado) o las Amígdalas.

-         Tanto en estos tejidos como bajo la epidermis, se encuentra en mayor proporción que en otros sitios un tipo de linfocitos T especial, del que hablaremos más adelante: Tgd.

 

-         Sistema inmunitario cutáneo: La piel es el órgano mayor del cuerpo. Las células de Langerhans epidérmicas constituyen el entramado del sistema inmunitario cutáneo. Forman un entramado casi continuo que le permiten capturar prácticamente cualquier antígeno y llevarlo a los ganglios linfáticos.

-         También existen linfocitos intraepidérmicos que pueden reconocer específicamente al antígeno.

 

Respuesta primaria y secundaria

-         Aunque detallaremos en un capítulo posterior los diferentes tipos de respuesta inmune tras la invasión de un agente patógeno, ahora sólo señalar que se pueden producir dos tipos de respuestas adaptativas principales frente a un antígeno:

-         Respuesta primaria: Tras una primera inoculación del antígeno. La respuesta es más lenta y débil que la secundaria. El tipo de inmunoglobulinas y células implicadas puede variar y, tras un cierto tiempo de respuesta, disminuye.

-         Respuesta secundaria: Tras una segunda exposición al antígeno, la respuesta inducida es mucho más rápida, puede ser del orden de 10-100 veces mayor que la primaria mucho más duradera. Aunque con el tiempo acaba disminuyendo, nuevas dosis (dosis de recuerdo utilizadas en vacunación) elevan rápidamente los niveles de anticuerpos.