TEMA 25: RETROVIRUS. Virus RNA con envuelta y RT. El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Estructura. Genoma. Ciclo de infección. Blancos celulares y moleculares. Efecto
sobre el sistema inmune. SIDA. Tratamientos. Descubrimientos recientes frente a
HIV.
Retroviridae
- Los retrovirus constituyen los agentes patógenos más importantes de las últimas décadas.
- Agrupa virus de distinta naturaleza: virus capaces de producir cáncer, enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias (VIH causa el SIDA, que afecta a millones de personas)
- Es una familia que ha sido profundamente reestructurada en cuanto a los distintos grupos se refiere, agrupándose como: Alpha (Sarcoma de Rous), Beta, Gamma, Delta y Epsilonretrovirus, Lentivirus (HIV-1), Spumavirus.
- Es una familia muy especial por su mecanismo de replicación, y de ahí su nombre: Retro (mecanismo "inverso" de síntesis nucleica…), mediante la enzima Transcriptasa en reverso (o inversa). Puede integrarse en el genoma celular y permanecer durante muchísimo tiempo inactivo. Está implicado en la producción de tumores y, entre sus virus más conocidos, se encuentra el HIV.
- Fueron los primeros virus implicados en cáncer.
- Son virus muy importantes para biología molecular (la enzima transcriptasa en reverso se utiliza en clonación y caracterización de genes) y clínica, ya que, al integrarse en el genoma, se puede utilizar para integrar genes con fines terapéuticos: terapia génica.
- Viriones esféricos, 80-100 nm de diámetro, con envuelta lipídica con glicoproteínas víricas específicas e importantes para la infección (gen env).
- Cápsida esférica o cónica y formada por 3 subunidades proteicas codificadas por el gen gag (MA, CA y NC).
- Dentro se encuentran las enzimas virales necesarias para el proceso de replicación viral: proteasa (gen pro) y la transcriptasa inversa e integrasa, codificadas por el gen pol. El virión contiene, además, tRNA propios.
- El genoma consiste en 2 moléculas idénticas lineales de ssRNA (+) entre 7-11 kb. Estos RNA podrían actuar directamente como mensajeros (5'cap y 3' poliadenilados), PERO NO LO HACEN.
- En los extremos del genoma se localizan las regiones LTR (long terminal repeats) que juegan un papel primordial durante el proceso de retrotranscripción.
CICLO
VIRAL:
- Aunque con diferencias entre géneros, todos los retrovirus tienen las siguientes regiones en su genoma: gag, proteínas estructurales internas; pro (proteasa); pol, transcriptasa inversa e integrasa; env, proteínas de la envuelta. Algunos virus, como el Sarcoma de Rous, tienen un cuarto gen, src, implicado en la transformación celular y cáncer.
- La entrada de los virus se realiza mediante reconocimiento específico de un receptor celular (CD4 en el caso de HIV), seguida de fusión de las membranas.
- La replicación se realiza en los siguientes pasos:
- Transcriptasa inversa: transcribe una de las 2 copias del RNA en un cDNA que, a continuación, pasa a dsDNA, todo esto utilizando un tRNA celular, pero que puede llevar el virión, como cebador (primer).
- Este dsDNA va al núcleo y ahí puede integrarse al azar en el genoma celular formando un provirus.
-
El provirus puede ser transcrito por
- Mediante un mecanismo de splicing y manteniendo el mismo extremo 5', se forman las proteínas de la envuelta de env.
- Encapsidación del RNA en las nucleocápsidas, en el citoplasma.
- Durante la salida, toman la envuelta con las glicoproteínas virales de la membrana plasmática celular.
- La transcriptasa inversa muestra 3 actividades: Sintetiza DNA a partir de RNA; Sintetiza DNA con DNA como molde y degrada el RNA una vez formado el híbrido RNA:DNA.
- Los Retrovirus están asociados con una gran cantidad de enfermedades: Leucemias, linfomas, sarcomas, carcinomas, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, neuropatologías.
- El gen implicado en inducir tumores se denomina ONCOGEN, y produce una proteína que rompe el estrecho control de la división celular. Una célula normal contiene secuencias parecidas a estos oncogenes y se denominan PROTOONCOGENES, normalmente implicadas en el control del crecimiento celular.
- La transmisión puede ser por varias rutas: sanguínea, saliva, sexual y puede pasar de madre al feto.
- Sin duda, el retrovirus más conocido es el HIV (VIH en español), causante del SIDA. Este virus infecta linfocitos T (principalmente) que juegan un papel crucial en la respuesta inmune, por lo que la defensa inmunológica se rompe y se producen multitud de infecciones oportunistas causantes de la enfermedad: Candidiasis, Tuberculosis, Linfoma de Burkitt (EBV), Sarcoma de Kaposi (HHV-8)… Las terapias actuales se centran en varios frentes: la proteasa viral y con análogos de nucleótidos (AZT: Azidotimidina). Fenómenos de APOPTOSIS han sido involucrados en el descenso de la población de linfocitos CD4+.
- El SIDA puede ser causado por 2 virus: VIH-1 y VIH-2. El 2 se halla menos extendido en el mundo y causa SIDA con muy baja frecuencia en el sujeto infectado. A partir de ahora... nos referiremos al VIH-1:
Morfología y composición del virión:
- El virión tiene un núcleo con forma cónica. La envuelta lipídica deriva de la membrana de la célula hospedadora.
- La glicoproteína expuesta en la superficie (SU, gp120) está anclada a través de la proteína transmembrana (TM, gp41).
- Por debajo de la envuelta se encuentra unas 2000 copias de la proteína de la matriz (MA, p17).
- En el interior se
encuentra la cápsida cónica (2000 copias de CA, p24), que encierra dos copias
del genoma viral estabilizado por 2000 copias de la proteína de nucleocápsida
(NC, p7), además de encontrarse varias copias de la proteasa (PR), retrotranscriptasa
(RT) e integrasa (IN).
- El genoma de VIH es complejo. Además de los genes típicos (gag-pro, pol, env), existen otros reguladores (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu).
Epidemiología y tratamiento:
- El paso a la especie humana se dio desde el chimpancé Pan troglodytes troglodytes, que pueden estar infectados con un virus con alta homología con el VIH: SIV.
- Al parecer, el salto se dio no hace mucho, entre 50-70 años, aunque también se habla de más de un siglo...
- En el
año 2000,
- Preocupante es la progresión de la enfermedad en el sudeste asiático, Brasil o Argentina.
- En los países más industrializados, la epidemia se mantiene estable, aumentando en Asia y en Europa del Este.
- Prevención y
tratamiento:
- Las medidas de prevención son muy conocidas: control de transfusiones y hemoderivados, evitar intercambio de jeringuillas y métodos barrera en las relaciones sexuales. Con cesárea programada y tratamiento farmacológico disminuye el riesgo de contagio vertical de madres a neonato.
- Vacunación: Es un desafío debido a la tasa de mutación del virus y a su capacidad de permanecer latente y oculto en células del linaje mieloide. Se están haciendo nuevos abordajes con diferentes proteínas virales, pero todavía estamos a años de un tratamiento preventivo altamente eficaz.
- Hacia 1981, Barré-Sinoussi y Montagnier, del Instituo Pasteur de
París caracterizaron cultivos aislados de nódulos linfáticos de pacientes con
una extraña inmunodeficiencia. En 1984 ya tenían aislados varias muestras del
retrovirus, que pasó por varios nombres hasta terminar como VIH.
- En 2008, el Nobel en Fisiología y Medicina ha sido compartido por Harald zur Hausen, Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi, por encontrar la relación entre el HPV y el cáncer cervical en humanas y el descubrimiento del VIH, respectivamente. Más información:
http://weblogs.madrimasd.org/biocienciatecnologia/archive/2008/10/09/103109.aspx
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/