Tema 24. Virus animales II. Virus con DNA sin envoltura membranosa. Virus con DNA y envoltura membranosa. Virus con RNA sin envoltura membranosa. Virus con RNA y envoltura membranosa. Ejemplos de enfermedades causadas por virus

 

FIGURAS 1-2-3

FIGURAS 4-5-6

 

-          Como ya se ha comentado anteriormente, un libro actualizado de taxonomía vírica es: Virus Taxonomy (Van Regenmortel et al. Academic Press.).

 

-         El orden estándar de presentación de los órdenes, familias y géneros de los virus es arbitrario (no filogenético). Se tomó en la 7ª Reunión de la ICTV según los siguientes criterios:

1.      Naturaleza del genoma viral.

2.      Tipo de cadena (ss ó ds) del genoma viral.

3.      Posesión o no de Transcriptasa inversa.

4.      Polaridad del genoma  (+, -, etc.).

-         Nosotros vamos a dividir los grupos según posesión o no de membrana lipídica y sólo comentaremos aspectos de algunos grupos.

 

VIRUS DNA:

(En negrita vienen las familias que estudiaremos):

-         ssDNA: Circoviridae (virus de la anemia de pollo); Parvoviridae (virus diminuto de ratón).

-         dsDNA: Asfarviridae (virus de la peste porcina africana); Poxviridae (virus de la viruela); Iridoviridae (virus de la enfermedad linfocística 1); Polyomaviridae (SV40); Papillomaviridae (virus de los papilomas humanos); Herpesviridae (HSV-1, EBV; Citomegalovirus); Adenoviridae (Adenovirus).

-         dsDNA (RT): Hepadnaviridae (HBV).

 

VIRUS DNA SIN ENVUELTA LIPÍDICA:

Parvoviridae:

-         Son virus muy sencillos y entre 18-26 nm de diámetro.

-         Tienen 3 géneros principales: Parvovirus (MVM), Dependovirus (AAV); Densovirus (son virus de artrópodos).

-         Simetría icosaédrica con 3 proteínas estructurales VP1, VP2 y VP3 (no siempre).

-         Genoma lineal y preferentemente encapsidan ssDNA (-).

-         El genoma tiene secuencias palindrómicas (abb'cc'a'd) en los extremos que le permiten adoptar una estructura con bucles terminales imprescindibles para la replicación.

-         La entrada se realiza a través de receptores específicos (el del B19 está muy caracterizado) y la replicación se realiza en el núcleo y requiere fase S del ciclo celular.

-         El hecho de replicar en células en división, PERO NO INDUCIRLA, es crucial para posibles tratamientos contra el cáncer.

-         Los AAV son virus que requieren una coinfección con otro virus (Adenovirus o Herpesvirus) para su replicación (proteínas tempranas de los "virus auxiliares" transactivan a los AAV).

-         Suelen producir en humanos infecciones asintomáticas y sólo a B19 produce la infección de los eritrocitos del cordón umbilical produciendo cierto tipo de anemia fetal.

 

Papillomaviridae

-         Viriones de 55 nm de diámetro. Icosaédricos.

-         Son altamente específicos de huésped y tejido.

-         La infección parece que se produce por microlesiones en las células de la capa basal de la piel. Para el contagio hace falta contacto estrecho…No replica eficientemente en cultivos celulares.

-         El nombre deriva del latín: papilla (pústula) y sufijo griego "oma" (tumor).

-         Esta implicado en la producción de las típicas verrugas virales (tumores benignos), y algunos tipos de HPV (16 y 18) en la producción de tumores: Carcinoma de cuello de útero (línea celular HeLa deriva de uno de ellos…).

-         El virus puede expandirse desde la superficie de las verrugas. En individuos inmunosuprimidos es frecuente.

-         Está muy extendido a lo largo de todo el mundo.

-         En pocos casos, el DNA puede integrarse en el genoma celular.

-         Parte de su poder de malignificación se debe a la unión de las proteínas virales E6 y E7 a las proteínas celulares antioncogénicas p53 y Rb, respectivamente.

-         Tras unirse a un receptor específico, el virus se descapsida y el DNA se transporta hasta el núcleo.

-         El virus tiene una molécula dsDNA circular.

-         Existe una fase de transcripción temprana y tardía.

-         Los viriones se liberan por lisis de la célula infectada.

-     En 2008, el Nobel en Fisiología y Medicina ha sido compartido por Harald zur Hausen, Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi, por encontrar la relación entre el HPV y el cáncer cervical en humanas y el descubrimiento del VIH, respectivamente. Más información:

http://weblogs.madrimasd.org/biocienciatecnologia/archive/2008/10/09/103109.aspx

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/

-     Zur Hausen, del Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas, en Heidelberg, observó en los años 70 que algunos tipos de HPV (16 y 18) estaban implicados en uno de los tipos de tumores más importantes en mujeres, el carcinoma de cuello de útero, vaginal, etc. Gracias a esto, actualmente hay una vacuna efectiva frente a estos tipos de tumores desarrollada por Ian Fraser y Jian Zhou.

             

Polyomaviridae

-         Pequeño, icosaédrico, con dsDNA.

-         Son parecidos a los papilomavirus. De hecho, antes estaban englobadas las dos familias como Papovaviridae.

-         Están muy extendidos por todo el mundo. En humanos puede producir trastornos en el tracto urinario, y el poliomavirus denominado JCPyV puede producir una desmielinización fatal del Sistema Nervioso Central.

-         Uno de estos virus, SV40, fue el primer virus purificado de un tumor en monos. Nuevamente, este fenómeno parece estar relacionado con la capacidad del virus de bloquear la función de las proteínas p53 y Rb

-         La transcripción incluye un evento temprano y otro tardío. Como siempre, las proteínas tempranas están implicadas en regulación de la replicación viral y las tardías suelen ser estructurales.

-         Dos de estas proteínas reguladoras NO ESTRUCTURALES, se denominan Antígeno “T” y Antígeno “t” (la inicial viene de su implicación de la producción de tumores). El Antígeno T está muy caracterizado, reconoce el origen de replicación del DNA y se une a la DNA polimerasa celular.

-         En algunos tipos celulares, el DNA del virus puede integrarse en el genoma celular y, normalmente, solo el Ag T se sintetiza, conduciendo a la célula a su transformación (malignificación).

 

Adenoviridae

-         Viriones entre 70-90 nm de diámetro. Simetría icosaédrica con FIBRAS que emergen desde la superficie del virus y están glicosiladas, dándole un aspecto muy característico.

-         Los Adenovirus causan generalmente infecciones respiratorias suaves en humanos, sin mayores complicaciones. Después de los rotavirus, también suponen la mayor causa de diarrea vírica infantil. Suelen ser específicos de especies.

-         Sin embargo, algunos virus pueden causar tumores en recién nacidos.

-          Existen más de 40 tipos distintos de adenovirus en humanos.

-         Su nombre deriva del latín: adeno (glándula). Se aisló por primera vez de amígdalas y glándulas adenoides en humanos.

-         Se puede transmitir a través de la tos, heces, ojos…

-         Una peculiaridad, que comparte con los papilomas y otros virus, que luego veremos, es la regulación de la apoptosis celular.

-         El genoma consta de una molécula lineal de dsDNA.

-        La RNA polimerasa celular va a transcribir genes tempranos (E1A, E1B, D2, D3 y E4), intermedios y tardíos (L). Los mRNA son modificados y por mecanismos complicados de splicing se forman diferentes mRNA maduros.

-        La transcripción se hace desde las dos cadenas del DNA viral.

-        El virus acaba produciendo inhibición de la síntesis de macromoléculas celulares o shut-off mediado por una proteína temprana.

 

Otros virus DNA sin envuelta

-         Circoviridae (ssDNA. Virus de la anemia del pollo).

  

VIRUS DNA CON ENVUELTA LIPÍDICA:

Herpesviridae:

-         El nombre de esta familia viral viene del griego “Herpein” (algo así como deslizarse, aludiendo a su capacidad de pasar de infección crónica a latente y de aquí a recurrente).

-         Esta familia está ampliamente distribuida en la naturaleza. Prácticamente, todas las especies animales han adaptado algún virus de esta familia.

-         De los más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, 8 (probablemente pronto serán 9) se han encontrado en humanos: HSV-1 y 2; Varicela; Epstein-Barr; Citomegalovirus, HHV6, 7 y 8.

-         Son virus dsDNA. Con un tamaño que va de los 150-300 nm, (incluyendo la envuelta lipídica) y de unos 120-160 nm de diámetro de cápsida, icosaédrica. Tiene un material amorfo que rodea la cápsida denominado Tegumento y una Envuelta lipídica con glicoproteínas virales en la superficie (más de 10 diferentes).

-         El DNA tiene un tamaño aproximado entre 120 y 230 kbp.

-         Todos los herpesvirus codifican para un gran número de enzimas  implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos (timidina quinasa, sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa), síntesis del DNA (DNA polimerasa, helicasa, primasa) y procesamiento de proteínas ( proteina quinasa, etc.).

-         La síntesis del DNA y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el núcleo.

-         Estos virus son capaces, tras una infección aguda, de producir latencia en el huésped infectado, durante la cual, solo un muy pequeño número de tránscritos virales son producidos.

-         El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha clasificado a los herpesvirus en 3 subfamilias, basándose en sus propiedades biológicas:

 

-         Alfaherpesvirinae (HSV-1, 2, VZV ó HHV-3):

-         Tienen un rango variable de posibles huéspedes, ciclo reproductivo relativamente corto, crecimiento fácil en cultivo, eficiente destrucción celular y alta capacidad para establecer latencia principalmente en ganglios sensoriales.

-         Betaherpesvirinae (CMV ó HHV-5, HHV-6, HHV-7):

-         Tienen un rango de huésped muy estrecho. El ciclo reproductivo es lento y crecen muy lentamente en cultivos. La célula infectada puede aumentar mucho de tamaño (citomegalia). El virus puede permanecer en latencia en glándulas secretoras, células linfoides, riñón y otros tejidos.

-          Gammaherpesvirinae (EBV ó HHV-4, HHV-8):

-         Existen virus específicos de linfocitos T y B.  Se suele inducir la fase de latencia. Están implicados en dos tipos de tumores: Linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.

-         HSV fue el primero de los herpesvirus humanos en ser descubierto y estudiado.

-         El genoma consta aproximadamente de 150 kbp organizado en dos componentes: L (long) y S (short). Cada uno de ellos consta de secuencias únicas (UL y US), no repetidas, flanqueadas por repeticiones invertidas.

-         El virus entra en la célula en dos fases: Unión a unas moléculas específicas y fusión con la membrana lipídica celular.

-         Una vez en la célula, la cápsida atraviesa los poros nucleares y libera el DNA.

-         Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (IE: regulación, replicación, transcripción), tempranos (E: transcripción de los genes tardíos) y tardíos (L: estructurales).

-         El DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo mediante el proceso del círculo rodante. Con este mecanismo de replicación, se forman grandes concatémeros, los cuales son cortados para la encapsidación.

-         El ensamblaje se produce en el núcleo.

-         Al empaquetar el DNA, éste sufre un proceso por el cual vuelve a ser lineal.

-         La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear y antes de pasar al espacio perinuclear, el virion adquiere la envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. Se supone que de aquí el virus pasa al retículo endoplásmico, adquiriendo, de nuevo, la membrana.

-         La infección primaria ocurre a través de alguna pequeña herida en el epitelio nasal o bucal, a través de los ojos o de los genitales.

-         De la infección primaria, el virus puede acabar penetrando en las terminales nerviosas sensoriales periféricas para establecer una infección latente donde la expresión proteica viral desaparece.

-         Aunque no está del todo claro el proceso que induce la reactivación viral, se sabe que el estrés, UV, hormonas, traumatismos físicos o emocionales pueden provocar esta reactivación vírica.

-         Por su distribución universal, la mayoría de los niños entre 1-2 años han sido ya infectados.

-         En neurona puede permanecer, en latencia, durante mucho tiempo, produciendo, de vez en cuando, episodios de recurrencia (las heridas en el labio o nariz…).

-         Otros Herpesvirus importantes:

-         Varicella: más del 90% de los niños menores de 5 años. Se adquiere por via respiratoria o conjuntiva.

-         Zoster: se debe a la reactivación del virus anterior y produce daños dermatológicos considerables, con complicaciones cuando están afectados los nervios craneales, llegando a producir ceguera.

-         Citomegalovirus (CMV): Contiene el genoma mayor de la familia: unos 240 kbp. Prácticamente toda  la población mundial es seropositiva para este virus, cuya infección es asintomática. Solo en inmunosuprimidos o mujeres embarazadas pueden producirse síntomas importantes.

-         Epstein-Barr (EBV): Implicado en los tumores vistos anteriormente.

-         HHV-8: Implicado en el Sarcoma de Kaposi, que aparece principalmente en pacientes con SIDA.

 

Poxviridae

-         Los virus pertenecientes a la familia Poxviridae son los de mayor tamaño de los virus animales.

-         Su morfología es compleja (no simetría icosaédrica). Al microscopio electrónico aparecen con forma enladrillada. También pueden ser ovoides.

-         Tienen desde 220-450 nm por 140-260 nm de tamaño, con envuelta externa. El core (“núcleo”) puede ser bicóncavo o cilíndrico con dsDNA y otras proteínas unidas a él, y uno o dos cuerpos laterales de función desconocida.

-         El genoma consiste en una molécula de dsDNA covalentemente “cerrada” (NO CIRCULAR) de entre 130-375 kpb, y que codifica para 150-300 proteínas (según la especie). Existen repeticiones en tandem y repeticiones terminales invertidas

-         La densidad de genes es muy alta, hay poca zona no codificante. No se han visto intrones, Ambas cadenas son transcribibles.

-         Tanto la replicación como el ensamblaje se llevan a cabo en el citoplasma (tienen la maquinaria necesaria), en "factorías virales" y el virión puede liberarse paulatinamente (virus con envuelta) o puede destruir la célula (virus sin envuelta).

-         Los virus de esta familia pueden infectar tanto vertebrados como invertebrados. Existen patógenos humanos dentro de la mayoría de los géneros.

-         El virus más conocido de esta familia es el de la viruela humana, la cual fue erradicada totalmente de la población mundial mediante un programa de vacunación que llevó a cabo la OMS.

-         Actualmente, este virus es una herramienta importante en biología molecular pues se puede utilizar (una forma atenuada del mismo) como vector para la expresión de cualquier tipo de gen, elaborando virus recombinantes.

-         Nuevamente nos encontramos con genes tempranos, intermedios y tardíos.

-         Aunque el virus puede salir de la célula en forma de EEV (virus externo con envuelta) y propagar la infección, la mayoría de la progenie viral permanece en el interior en forma IMV (virus maduro intracelular) y es infeccioso en caso de lisis celular.

-         Hasta un total de 9 tipos diferentes de poxvirus pueden causar enfermedad en humanos. El de la viruela fue el más peligroso hasta su erradicación en octubre de 1977. Se conocen sus efectos desde hace 2000 años.

-         La vía principal de transmisión de la mayoría de los ortopoxvirus es la inhalación del virus liberado en aerosoles.

-         Hacia el siglo XI ya se realizaron las primeras "vacunaciones caseras", mediante las costras de los enfermos. Esto producía un alto número de nuevos casos, pero la enfermedad era menor que la padecida tras una infección normal. En 1796, Edward Jenner trabajó con "Cowpox" para producir la primera vacuna eficaz contra la viruela. La probó en el niño James Phipps al que le inoculó el virus 6 semanas después de la vacuna.

Real Expedición Filantrópica de la Vacuna

-         El médico Edward Jenner trató con pústulas de heridas producidas con Cowpox, el 14 de mayo de 1796, al niño de 8 años James Phipps. Poco después lo sometió al proceso de variolización, inoculándole en la piel el virus de la viruela. El niño sobrevivió sin problemas debido a dicho proceso que pasó a denominarse vacunación... aunque dicho término ya lo había pronunciado tiempo atrás alguna que otra vaquera, pues circulaba la correcta creencia que el manejo de las vacas podría proteger contra la viruela...

-         Aunque parece bastante “temerario” introducir a una persona el virus de la viruela, ya lo utilizaban los turcos para vacunar. Al parecer, el hecho de introducir el virus por una vía que no es la suya... puede proteger sin producir la enfermedad más agresiva...

-         La Vacuna de la viruela llegó a España hacia 1800. En Europa morían anualmente más de medio millón de personas por este virus...

-         Las distintas expediciones españolas llevaron dicha enfermedad hasta las poblaciones nativas del continente americano. En 1519, oficiales de la Española (República Dominicana) informaron de que la epidemia había matado a la mayor parte de los indios de la isla... De hecho, se piensa que el virus de la viruela llegó a exterminar a la mayoría de los incas y aztecas...

-         la Corona Española aprobó un proyecto para introducir la vacuna contra la viruela en las Indias.

-         En 2003 se cumplieron los 200 años desde la llamada REAL EXPEDICIÓN FILANTRÓPICA DE LA VACUNA a cargo de los doctores FRANCISCO XAVIER DE BALMIS y JOSÉ SALVANY.

-         Conmovido por las noticias de las Indias Españolas, y porque su propia hija María Luisa padeció la viruela, Carlos IV mandó al Consejo de Indias estudiar un proyecto para organizar una expedición con el objetivo de introducir la vacuna en aquellos territorios.

-         El proyecto se aprobó en la primavera del 1803. Se eligió a Francisco Xavier de Balmis como director de expedición y a José Salvany como subdirector...

-         Aparte de otros ayudantes y enfermeras, se necesitaron 22 niños que llevaban la vacuna en su cuerpo, es decir, estaban infectados y de ellos se extraía el material para la vacunación. La mejor forma de llevar el material, en aquella época donde no existían neveras, era necesariamente en el interior de infectados...

-         Cuando la expedición llegó a Puerto Rico, en el 1804, las autoridades locales ya habían conseguido la vacuna a través de la colonia danesa de Saint Thomas. Esta vacuna se estaba transportando dentro de cristales sellados con cera...

-         Sin embargo, este sistema no funcionaba bien en países cálidos. El virus se “inactivaba”. Para estos casos, era imprescindible pasar la vacuna directamente de un brazo humano a otro humano...

-         Por cierto, hay que señalar que, excepto en Puerto Rico, en el resto de países la vacuna española llegó en buena hora...

-         La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna zarpó del puerto de la Coruña el 30 de noviembre de 1803 en la corbeta María Pita.

-         Tras pasar por Canarias, se cruza el Atlántico, llegando a Puerto Rico. Desde aquí se sigue hacia Venezuela. Aquí se separa la expedición en 2 ramas:

-         Una, con Balmis, sale rumbo a Cuba, Mérida, Yucatán, México y Filipinas, Macao y Cantón, regresando a España en 1806.

 

-         La otra, con Salvany, se dirige por toda sudamérica, visitando durante 7 años Venezuela, Panamá, Colombia, Ecuador, Perú, Chile y Bolivia. Durante este viaje, moriría el propio Salvany con 34 añitos, cerca del lago Titicaca, el 21 de julio de 1810, regresando poco después la expedición a España.

 

Curiosidades sobre el Virus de la Viruela:

-         En 1977 se detectó el último caso de viruela en el mundo, en un joven somalí. Unos años más tarde, la OMS le dio una medalla para conmemorar el final de la viruela en la tierra...

-         En España se dio por erradicada en 1955.

-         En 1979 dejaron de vacunarse a los niños contra la viruela...

-         Sin embargo, el virus sigue existiendo...

-         En un laboratorio de Atlanta (EEUU) y en otro en la antigua URSS siguen teniendo viales congelados de viruela... para su estudio...

-         Se ha pensado muchas veces destruirlos, pero finalmente se ha evitado argumentándose que el estudio de esos virus podría ser muy útil en caso de... una reaparición de la epidemia... por la causa que fuere...

-         Y una de las causas que podrían hacer reaparecer al virus es el BIOTERRORISMO...

-         Inmediatamente después de la erradicación oficial, la URSS se puso a elaborar toneladas y toneladas de este virus con fines armamentísticos (según narraba un técnico Ruso del programa de desarrollo de armas biológicas escapado a EEUU)...

   

Asfarviridae

-         El virus tipo de esta familia es el Virus de la Peste Porcina Africana (VPPA = African swine fever virus: ASFV).

-         Están formados por un “core” de 70-100 nm de diámetro, rodeado de una membrana lipídica y por fuera una cápsida icosaédrica de 170-190 nm. Toda la estructura está rodeada de una envuelta externa dando un total de 175-215 nm al virión.

-         El genoma consiste en una molécula lineal, covalentemente cerrada (como los poxvirus) de dsDNA.

-         Tienen proteínas que regulan la apoptosis.

-         La replicación y transcripción (temprana, intermedia y tardía) es parecida a los poxvirus y también se lleva a cabo preferentemente fuera del núcleo, en factorías perinucleares. El DNA se lee en ambas direcciones.

-         El virus replica principalmente en macrófagos porcinos.

-         La infección del cerdo doméstico por este virus supuso un problema enorme para la ganadería española (fue endémico en la península ibérica desde 1960-1995). Actualmente está controlado. Hay varias vías de transmisión que van desde las picaduras de garrapatas (que actúan de reservorio), hasta la ingestión de material contaminado.

 

Hepadnaviridae

-         Son virus esféricos (algunas veces polimórficos) de 40-48 nm de diámetros. Tienen una nucleocápsida icosaédrica (core) con una proteína mayoritaria y el DNA viral, la polimerasa viral y algunas proteínas celulares. Alrededor está la envuelta formada por proteínas HBsAg del virus y lípidos del Retículo Endoplásmico y Golgi.

-         El virus más conocido de este grupo es el de la Hepatitis B (HBV).

-         Como se produce un exceso de proteínas de superficie (la envuelta), se pueden formar y circular por sangre filamentos y partículas esféricas de entre 17-22 nm.

-         El genoma consiste en una molécula de DNA circular, entre 3-3.3 kb, que parcialmente es ssDNA y no está, el círculo, covalentemente cerrado.

-         En general, la estrategia replicativa de estos virus es muy compleja e implica, en algunos casos a la enzima TRANSCRIPTASA INVERSA: Parte del DNA se replica en el núcleo y otra parte se transcribe a RNA y, éste, en el citoplasma pasa a DNA por la transcriptasa inversa y finalmente es encapsidado.

-         Aunque puede infectar otros órganos, es el hígado la diana principal. La infección no suele destruir la célula, aunque se piensa que el daño hepático puede ser debido a la respuesta inmune. Después de una infección aguda, se puede pasar a una infección crónica con producción continua de virus. En ocasiones, esta cronicidad acaba en cirrosis y, de aquí, un buen número desarrollará cáncer hepático.

-         Actualmente, la incidencia de hepatitis B está descendiendo debido a la efectividad de la vacuna contra el virus.

-         Una teoría muy reciente y todavía por estudiar es que el daño hepático se debe a la inducción de APOPTOSIS por el virus.

 

 

VIRUS RNA:

-         ssRNA (-): Orthomyxoviridae (gripe); Paramyxoviridae (sarampión, paperas); Rhabdoviridae (virus de la rabia); Bornaviridae (virus de la enfermedad de Borna); Arenaviridae (virus de la coriomeningitis linfocítica); Bunyaviridae (Hantavirus); Filoviridae (Ebola).

-         ssRNA (+): Caliciviridae (Norwalk); Picornaviridae (virus de la polio, fiebre aftosa); Flaviviridae (HCV, fiebre amarilla); Astroviridae (astrovirus humanos); Nodaviridae (virus Nodamura); Arteriviridae (virus de la arteritis equina); Coronaviridae (SARS), Togaviridae (virus Sindbis).

-         ssRNA (RT): Retroviridae (HIV).

-         dsRNA: Reoviridae (reovirus); Birnaviridae (virus de la necrosis pancreática infecciosa).

 

VIRUS RNA SIN ENVUELTA LIPÍDICA

Virus ssRNA (+) 

Picornaviridae 

(Para ver un Documento publicado por El Mundo, pincha AQUÍ)

-         El virus de la polio, dentro de poco se convertirá en el 2º virus erradicado por el hombre (el primero fue la viruela).  

-         Géneros importantes de este grupo son:

-         Enterovirus (el virus de la polio, Coxsackievirus que produce miocarditis)

-         Rhinovirus (el catarro común)

-         Hepatovirus (Hepatitis A)

-         Aphthovirus (El virus de la fiebre aftosa (el primer virus animal descubierto).

-         El nombre viene del griego (pico = pequeño).

-         El virus consiste en una cápsida icosaédrica de alrededor de 22-30 nm, desnuda, rodeando a la molécula de ssRNA (+) entre 7-8.5 kb..

-          El virus, para su entrada en la célula, se une a un receptor específico que suele pertenecer a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

-         El genoma tiene un único ORF. En el extremo 5' no tiene la estructura típica de los mRNA (cap), sino que tiene una proteína propia, VPg unida covalentemente.

-         En los dos extremos tiene una región NO CODIFICANTE, importante para la estructura 2ª del RNA y, por tanto, su función. Por ejemplo, el extremo 5' tiene una estructura muy característica importante para replicación y PARA RECONOCIMIENTO POR PARTE DEL RIBOSOMA (IRES = Internal Ribosome Entry Site).

-         Gracias al IRES, los picornavirus pueden prescindir del CAP. Es más, suelen inhibir el reconocimiento de este extremo 5' inhibiendo, por tanto, la práctica totalidad de la síntesis de proteínas celulares (Shut-off).

-         El RNA de entrada ya actúa como mensajero. Se trata de un RNA MONOCISTRÓNICO, es decir, codifica para una sola POLIPROTEINA que, mediante una proteasa codificada por el propio virus, se va cortando dando las diferentes proteínas y enzimas virales. Hay 3 regiones según función: P1 (estructura) P2 y P3, replicación, regulación y ensamblaje. Todo esto ocurre en el citoplasma, como casi todos los virus RNA.

-         La replicación del RNA viral empieza poco después de la infección, con una replicasa viral (RNA polimerasa dependiente de RNA). Se forman cadenas RNA (-) que, a su vez, servirá para sintetizar nuevas cadenas (+). Estas nuevas (+), pueden repetir el ciclo, actuar como mensajeros o encapsidarse. Por cada cadena (-) se hacen unas 1000 (+).

-         Casi todo los picornavirus son específicos de especie. Las vías de transmisión de estos virus son varias: fecal-oral, aérea, etc. Normalmente, la infección es LITICA, aunque procesos de inducción de APOPTOSIS han sido estudiados.

-         Aunque la OMS estimaba que para el año 2000 el virus de la polio iba a estar erradicado… todavía se está en el proceso. Nigeria, India, Pakistán siguen sufriendo de poliomielitis...

-         La infección primaria del virus de la polio se desarrolla en el tracto gastrointestinal (género Enterovirus) y, la infección suele ser asintomática, pero de aquí puede pasar al SNC ocasionando infecciones severas que pueden conducir a la parálisis y muerte.

-         El virus de la fiebre Aftosa infecta animales con pezuñas, principalmente. Se han descrito hasta 70 especies animales susceptibles. Produce unas vesículas denominadas "Aftas" en patas y boca, infección de las vías respiratorias y, muchas veces, miocarditis fatal. Es un virus que requiere niveles de seguridad tipo 3 (de los 4 tipos existentes).

-         El virus de la hepatitis A infecta células epiteliales, intestino delgado y hepatocitos. Es un virus que se transmite via fecal-oral (contaminaciones de aguas) y produce una hepatitis aguda. No es responsable de los daños crónicos vistos con el virus de la hepatitis B ó C.

 

Concepto de Cuasiespecie:

-         Está descrita principalmente en virus RNA, pues son los que más mutaciones durante la replicación experimentan.

-         Fallos en la replicasa suele producir variantes virales con genomas ligeramente distintos.

-         Muchos de estos genomas acaban con adaptarse al medio o, dicho con propiedad, muchos de estos virus obtienen ventajas evolutivas de las pequeñas mutaciones que se pueden producir.

-         Al final, lo que se considera SECUENCIA CONSENSO de un virus, ni siquiera existe, pues no hay ningún virus que posea exactamente esa secuencia, sino que representa la secuencia más repetida teniendo en cuenta base a base.

-         Este hecho hace muy difícil la elaboración de vacunas, pues siempre, el virus, encontrará una vía de escape.

-         El Investigador Esteban Domingo (CBM) es una de los máximos responsables en el mundo de este concepto, desarrollado con el virus de la fiebre aftosa.

 

 

VIRUS dsRNA SIN ENVUELTA

Reoviridae

-         Aunque tienen simetría icosaédrica, pueden aparecer con forma casi esférica. Con un diámetro entre 60-80 nm, está compuesto por UNAS CAPSIDAS formada por proteínas dispuestas en varias capas CONCÉNTRICAS.

-         Algunos reovirus pueden causar problemas respiratorios y, otros, fuertes diarreas, sobre todo entre los 6 y 24 meses de edad, como es el caso de los ROTAVIRUS.

-         Las vías de transmisión van desde las oro-fecales hasta mediante artrópodos como vectores.

-         El virión contiene 10-12 segmentos de dsRNA lineal de alrededor de 25 kpb. La cadena positiva contiene 5' cap.

-         La replicación del dsRNA (en el citoplasma) es algo más complicada que la de dsDNA. Una cadena de RNA actúa como molde y, a su vez, la sintetizada sirve para una segunda cadena (existe una ssRNA polimerasa dependiente de dsRNA o transcriptasa).

-         La transcripción, obviamente, se produce a través de la cadena RNA (-).

-         En factorías virales, intracelulares (viroplasma), se encapsida la cadena RNA (+) y de ésta se sintetiza la (-) antes de completar la cápsida.

 

La Enfermedad de la Lengua Azul


La aparición reciente de diversos focos de lengua azul en Europa ha causado una cierta preocupación ante el temor de que la enfermedad pueda afectar a la salud de los consumidores La lengua azul es una enfermedad infecciosa no contagiosa, de etiología viral que afecta a los ovinos, caprinos, bovinos y a algunos rumiantes silvestres. Es transmitida principalmente por picaduras de insectos y no afecta a humanos.

La enfermedad se caracteriza por producir procesos febriles con inflamación catarral, así como también degeneración muscular, entre otros síntomas...

El agente causal de la lengua azul pertenece a la familia Reoviridae, del género Orbivirus, al que también pertenecen el virus de la enfermedad epizoótica hemorrágica de los venados y el virus ibaraki. Los orbivirus tienen un genoma formado por diez segmentos de ARN de doble cadena para los que, hasta la fecha, se han identificado en el mundo 24 serotipos relacionados con la enfermedad. La lengua azul no es una zoonosis, por lo que no se transmite a humanos. Esto implica que los productos elaborados con animales que posean el virus no tendrán ninguna repercusión para los consumidores, siendo entonces un problema de sanidad animal. La mortalidad media se sitúa en torno al 10%. El nombre de “lengua azul” viene de uno de los síntomas: en la mucosa bucal se observan úlceras y erosiones. En la superficie de la lengua las úlceras se cubren de tejido necrótico color grisáceo. En esta fase la lengua se vuelve de color azul.

 

VIRUS RNA CON ENVUENTA LIPÍDICA

Virus ssRNA (+)

Togaviridae

-         Uno de los virus más conocidos de este grupo es el de la RUBEOLA. Contra este virus nos vacunan de pequeños: La famosa vacuna triple vírica: Rubeóla, Paperas y Sarampión (de los que ya hablaremos).

-         Viriones de 70 nm de diámetro,  de cápsida icosaédrica y una envuelta lipídica.

-         Genoma lineal, ssRNA (+) que sirve como mRNA.

-         Durante la replicación se forma un RNA (-) y éste, a su vez, puede ser utilizado como molde para producir un RNA (+).

-         La envuelta lipídica se origina del Golgi.

-         Estos virus pueden transmitirse entre vertebrados a través de mosquitos y otros artrópodos hematófagos.

-         La infección suele ser citolítica, aunque en algunos casos se puede desarrollar persistencia.

-         Existen 2 géneros: Alphavirus (Virus del bosque de Semliki; Sindbis) y Rubivirus (Rubéola).

 

Flaviviridae

-         En esta familia se encuentran virus como Hepatitis C (género Hepacivirus), el virus de la fiebre amarilla o el virus Dengue  (género Flavivirus).

-         Parecido a los togavirus (antes estaban unidos ambos taxones), cápsida icosaédrica  y envuelta.

-         RNA (+). Tienen un único ORF que formará una poliproteína que tendrá que ser, posteriormente, procesada.

-         En el caso de los Flavivirus, el rango de huésped es muy amplio y la transmisión suele ser debida a artrópodos, principalmente mosquitos y garrapatas. La distribución suele ser por zonas tropicales y subtropicales.

-         El virus de la Hepatitis C es uno de los últimos caracterizados de esta familia. Desde hace 10 años se ha podido identificar como causante de los casos de hepatitis no A-noB. Más del 2% de la población mundial puede ser portador (sin saberlo) o padecer algún tipo de cronicidad. Tras una infección aguda, más del 60 % cronifican y, de aquí, hasta un 20 % pueden desarrollar cirrosis o, incluso, hepatocarcinoma. El tratamiento actual es con Interferón y Ribavirina.

 

Coronaviridae

-         Los coronavirus se descubrieron en pollos en 1937. Partículas irregulares, de unos 60-220nm de diámetro, envuelta externa y proyecciones que forman una corona...

-         El genoma es RNA (+), de 27-30 kb (el mayor entre los virus RNA).

-         Pueden infectar mamíferos y aves y puede producir Síndromes respiratorios o neurológicos...

-         Normalmente, las infecciones son autolimitadas.

-         SARS: Síndrome Respiratorio Agudo Severo. Produce neumonía con fiebre, tos seca, dispnea (respiración entrecortada), dolor de cabeza... Puede llegar a causar muerte como un daño grave alveolar.

-         La epidemia surgió en febrero del 2003 en la provincia de Guangdong, en China y llegó a causar cerca de los 1000 muertos.

-         Curiosamente, este virus crece bien en Vero (células de mono) y produce un fuerte efecto citopático. Se transmite a través de la tos y el estornudo, aunque también a través de objetos contaminados. Suele ser “fatal” en un 4% de los casos, según la OMS...

 

  

Virus ssRNA (-)

Orden Mononegavirales

-         Dentro del Orden Mononegavirales vamos a estudiar 3 de las 4 familias existentes: (Filoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae).

-         Todas estas familias tienen ssRNA (-), lineal. Entre 8-9-19 kb.

-         Estas familias están relacionadas filogenéticamente y también en muchos de sus aspectos del ciclo viral.

-         Los viriones son estructuras alargadas, pseudoesféricas o en forma de U, con envuelta y proyecciones proteicas.

-         Generalmente, los genes NO SOLAPAN, y la síntesis de mRNA se hace de forma secuencial.

-         El ciclo viral se desarrolla en el citoplasma.

- Filoviridae:

-         Los viriones tienen forma baciliforme o filamentosa que puede llegar a tener hasta 600-800 nm de longitud y unos 80 nm de diámetro.

-         La envuelta proviene de la membrana plasmática celular y tiene proyecciones (proteína GP) de unos 10 nm de longitud. La nucleocápsida central es helicoidal.

-         Dentro de esta familia, se encuentran los virus más temidos por el hombre moderno (Ebola, Marburg). El reservorio natural todavía se desconoce, aunque en una investigación reciente se han definido varias especies de murciélagos africanos como reservorios...

-         El virus Marburg se aisló en esa ciudad alemana en 1967 por contacto con monos contaminados importados desde Uganda. También República Democrática del Congo (Zaire) y Zimbabwe son zonas endémicas para estos virus.

-         La mortalidad tras la infección va desde el 50-90% de los casos. Los síntomas clínicos van desde fiebres altas, hemorragias fuertes, dolores abdominales y deshidratación extrema.

 

- Paramyxoviridae:

-         Viriones de unos 150 nm de diámetro, más o menos esféricos, aunque puede variar mucho la forma.

-         Entre los virus de esta familia más conocidos se encuentran: Sarampión, Paperas, Sendai, virus de la enfermedad de Newcastle o el virus respiratorio sincitial.

-         Casi todos los miembros de esta familia infectan mamíferos y aves. Normalmente la infección es lítica. Tampoco se conocen vectores.

-         La infección suele empezar en el tracto respiratorio y se pueden extender hasta el sistema linfoide y endotelial.


 

 

-         Rhabdoviridae:

-         Caben destacar dos especies: El virus de la rabia y El virus de la estomatitis vesicular.

-         Los viriones tienen forma de U con unos 100-430 nm de longitud por 45-100 de diámetro.

-         Tienen un rango de infección muy amplio: vertebrados, invertebrados, plantas…

-         La transmisión se puede producir por fluidos corporales en aerosoles, por contacto, mordedura o como infección venérea.

 

Orthomyxoviridae (NO pertenece ya al orden Mononegavirales)

-         El virus de la Gripe es el más conocido. Son virus esféricos (con excepciones que son filamentosos), 80-120 nm. Con envuelta lipídica con glicoproteínas y proteínas no glicosiladas virales produciendo proyecciones desde la superficie. La nucleocápsida está segmentada y tiene simetría helicoidal.

-         Constituido por un núcleo formado por una nucleocápsida viral segmentada, el virus de la gripe está recubierto de una membrana lipídica “robada” de la membrana plasmática de la célula que infecta.

-         En esta membrana lipídica, el virus insertará sus dos glicoproteínas más populares, la Hemaglutinina (HA) y la Neuraminidasa (NA), implicadas en la unión del virus a su receptor celular e inicio del ciclo viral.

-         Rodeando la nucleocápsida se encuentra la proteína de la Matriz (M).

-         El genoma también está fragmentado, en varios segmentos de ssRNA (-) (8 en el caso de Gripe). Cada segmento puede codificar para proteínas diferentes.

-         Dependiendo del género (gripe A, B o C), el virión contiene diferente número de segmentos genómicos constituido por RNA lineal de polaridad negativa.

-         Esta característica, junto con la alta tasa de mutación durante la replicación del virus, está implicada en los posibles cambios de tropismo del virus y en la aparición de virus tremendamente patógeno.

-         Si durante la infección de un mismo organismo coinciden dos viriones distintos, pero del mismo género, éstos podrían intercambiarse segmentos de RNA, originando partículas víricas distintas a las que infectaron inicialmente la célula.

-         Además, las proteínas HA y NA son antigénicamente muy variables, conociéndose hasta 15 subtipos para HA y 9 para NA, de forma que se debe hablar del virus de la gripe por subtipos HxNy, donde “x” puede variar del 1 al 15 e “y” del 1 al 9.

-         La entrada del virus a la célula se hace a través de la HA.

-         La transcripción se realiza EN EL NÚCLEO CELULAR. Existen genes solapantes y procesamientos con splicing.

-         Estos virus producen enfermedades respiratorias y se ha descrito transmisión entre diferentes especies. Se pueden transmitir por aerosoles y a través del agua.

-         En la panepidemia de gripe del año 1918 (gripe española) murieron entre 20-40 millones de personas en todo el mundo. Los americanos (y no los españoles) que vinieron a Europa a luchar en la primera Gran Guerra la trajeron consigo...

-         A lo largo del siglo XX, las infecciones a humanos más frecuente con el virus de la gripe A se han debido a los serotipos H1N1, H2N2 y H3N2.

-         No obstante, como desgraciadamente hemos podido comprobar, virus que infectan básicamente aves como el H5N1 o H9N2 pueden saltar e infectar humanos llegando a producir su muerte. Normalmente, cuando estos saltos ocurren, el virus ve impedida su expansión directa entre humanos.

-         La gripe A es, con diferencia, la más virulenta, la que produce los síntomas más graves y la de mayor variabilidad antigénica. Asimismo, la gripe A ha sido la causante de las mayores pandemias sufridas en la historia de la humanidad.

-         Mutaciones durante la replicación pueden ampliar el espectro de acción del virus a todo el cuerpo, incluyendo el corazón y el cerebro. Esto es lo que, al parecer, ocurrió en la epidemia de gripe registrada en Hong Kong en 1977, primer caso documentado de salto del virus de pollo a humano, donde de 18 personas infectadas murieron 6.

-         Si el virus aviar H5N1 y el humano H3N2 coincidieran en el mismo huésped, podría originarse un nuevo virión con la mortalidad extrema del virus de pollo y la capacidad de transmisión entre humanos.

 

  

EJEMPLO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR VIRUS

-         Son varios centenares los virus descritos que pueden causar algún tipo de patología en humanos.

-         Aunque ya hemos comentado algunas de estas enfermedades causadas por virus, podemos agruparlas por mecanismo de transmisión:

-           Aire: Se propulsa a través del estornudo, al hablar o toser… :

-         Varicella y Herpes Zóster. Enfermedad de piel, muy contagiosa y afecta a niños entre 2 y 7 años como varicela, mientras que el zoster puede aparecer muchos años más tarde como reactivación.

-         Gripe. Afecta a las vías respiratorias. Según los antígenos H y N, se clasifican en grupos A, B y C. El grupo A sufre mucha variación antigénica, por lo que se dificulta la lucha contra él. Entra por inhalación y acaba adherido al epitelio del aparato respiratorio. Causa escalofríos, fiebre, malestar, dolores generalizados… Como ocurre con muchos virus, solo se pueden tratar los síntomas.

-         Sarampión. Enfermedad cutánea muy contagiosa. Penetra por el aparato respiratorio o la conjuntiva ocular. Hacia el décimo día empiezan los síntomas: tos, fiebre, conjuntivitis, cefalea, para terminar varios días después con erupción cutánea. Aunque ya existe una vacuna (dentro de la triple vírica), se estima que cada año mueren 1.5 millones de personas en todo el mundo.

-         Parotiditis (paperas). Se produce, principalmente, en niños en edad escolar. Se transmite por la saliva y gotitas respiratorias al árbol respiratorio. Produce dolor durante la palpación de las glándulas salivares (parótidas) tras 2-3 semanas de infección, así como tumefacción (inflamación de las glándulas).

-         Virus Sincitial Respiratorio (Paramyxo.). Una de las causas más grave de infección respiratoria en niños pequeños. En lactantes, puede llegar a producir bronquitis y neumonía.

-         Rubéola. (Togaviridae). También se denominó “sarampión alemán”. Infección cutánea moderadamente contagiosa, que se da en niños de 5-9 años. Se disemina en gotitas que se desprenden a partir de las secreciones respiratorias de los individuos infectados. Produce exantema de pequeñas manchas rojas y fiebre ligera que dura varios días. Durante el embarazo puede ser fatal para el feto.

-         Viruela. Erradicada.

-           Por artrópodos: mediante chupadores de sangre. El virus puede replicar en el insecto sin producir enfermedad:

-         Fiebre amarilla. Fue la primera enfermedad humana en la que se encontró una causa viral y en la que se confirmó que un mosquito la propagaba. Es endémica de zonas tropicales. Produce ictericia (de ahí el nombre) por depósitos biliares en la piel y mucosas al sufrir daño hepático. Produce fiebre, escalofríos, dolor de espalda, náuseas y vómitos, hasta poder llegar a dañar hígado, riñones, bazo  y corazón.

 -          Contacto directo:

-         SIDA. Se considera como la primera gran pandemia de la segunda mitad del siglo XX. Se estima que más de 40 millones de personas están infectadas en todo el mundo. Se contagia por exposición directa de una persona a líquidos corporales (sangre, semen, secreciones vaginales), por  contagio sexual o de forma perinatal desde una madre infectada a su hijo. Se considera una persona con SIDA por debajo de 200 células CD4+/ml. A partir de este momento, comienza la infección de agentes oportunistas. El VIH puede infectar macrófagos y, dentro de ellos, llegar hasta el Sistema Nervioso Central, donde produce cefaleas, fiebre, reflejos anormales, ataxia y puede llegar a la demencia. Finalmente, la infección por VIH está relacionada con la aparición de varios tipos diferentes de tumores: Sarcoma de Kaposi, carcinomas de boca y recto, linfomas B… 

-         Herpes labial. Se transmite por contacto directo de las superficies del tejido epitelial con el virus. Hay destrucción tisular local hasta que el virus desaparece para entrar en latencia. Durante la reactivación, vuelven a la zona primaria de infección e, incluso, pueden diseminarse por la cara. En ojos, pueden producir queratitis herpética (inflamación de la córnea), que puede ser una causa importante de ceguera. Se supone que hasta un 80-90% de la población mundial adulta está infectada con HSV-1. 

-         Resfriado común. Es una de las infecciones que con más frecuencia experimentan los humanos de todas las edades. Más del 50% de los casos se produce por rinovirus, que tiene más de 115 serotipos diferentes, por lo que resulta tan difícil la vacunación. Las fuentes de contagio pueden ser: Secreciones nasales, transmisión aérea, o a través del contacto con las manos. Sin embargo, al parecer los estornudos explosivos propagan poco el virus. Algunos coronavirus producen también estos síntomas. 

-         Rabia. Existen varias cepas diferentes. Es, fundamentalmente, una enfermedad animal y se transmite por mordedura, arañazos, heridas abiertas, etc. El virus pasa del músculo al SNC y mediante transporte axonal retrógrado puede alcanzar la médula espinal produciendo dolor en el lugar de la herida. Puede diseminarse por todo el cuerpo, incluyendo las glándulas salivares. En las neuronas cerebrales produce la aparición de unas masas de virus visibles al microscopio óptico denominadas Cuerpos de Negri. Al final, los síntomas van desde ansiedad, irritabilidad, depresión, fatiga hasta parálisis y muerte. Curiosamente, en ocasiones se desarrolla algo parecido a la hidrofobia (la visión del agua produce espasmos, ya que la deglución de líquidos es muy dolorosa…). 

-         Hepatitis virales. La pueden desencadenar diferentes virus. El HAV raramente cronifica, mientras que el B y el C producen persistencia en más del 60% de los casos. El contagio puede producirse vía fecal-oral (como el A y el E), por fluidos corporales (B), o básicamente a través de la sangre (C). Las infecciones agudas del B y C suelen ser asintomáticas, mientras que la A produce destrucción hepática con ictericia por acumulación de bilirrubina (producto de degradación de la hemoglobina) en piel y otros tejidos. Como ya se ha comentado, la cronificación puede conducir a cirrosis y hepatocarcinoma. Otros virus que producen hepatitis son: HDV (hepatitis D) que depende del B y está próximo a los viroides en estructura, HFV (causa hepatitis postransfusional fulminante) y el HGV. 

-           Por alimentos y agua:

-         HAV y HEV. Ya se ha mencionado en el punto anterior. Se pueden transmitir, además de por vía fecal-oral de alimentos, a través de bebida o moluscos que viven en agua contaminada. HEV está actualmente clasificado dentro de la familia Caliciviridae (ssRNA). Normalmente, las infecciones son autolimitantes y benignas, pero en ocasiones se produce un fracaso hepático fulminante.

-         Poliomielitis. Puede permanecer infeccioso durante mucho tiempo en alimentos y agua contaminada. La infección primaria se da en la garganta e intestino delgado. Generalmente es asintomático, pero puede penetrar en la sangre y de ahí al SNC causando poliomielitis paralítica. Va a considerarse erradicado dentro de poco.